Studie LVGN3616 a LVGN6051±LVGN7409 v kombinaci s Nab-Paclitaxelem nebo bevacizumabem a cyklofosfamidem u metastatických pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

Aby byli pacienti způsobilí pro tuto studii, musí splňovat všechna následující kritéria způsobilosti.

• Pacienti musí mít histologicky potvrzené metastatické solidní nádory s předem identifikovaným molekulárním profilováním v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Annexs (CLIA), buď refrakterní na standardní léčbu, nebo pro které není dostupná žádná účinná standardní terapie, která zvyšuje přežití alespoň na 3 měsíce, nebo odmítli standardní léčebnou terapii (ošetřující lékař potřebuje zdokumentovat důvody, proč pacient odmítl standardní léčebnou terapii, a poskytnout zdůvodnění pro účast na této studii v lékařském záznamu, který bude zaznamenán v eCRF).
• Měřitelné onemocnění definované kritérii hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1.
• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

Přiměřené funkce orgánů, jak je definováno níže:

Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /μL. Hemoglobin (Hb) ≥ 8,5 g/dl. Krevní destičky ≥ 100 000 /μl pro nab-paclitaxel nebo ≥ 75 000 /μl pro cyklofosfamid.

Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN); nebo celkový bilirubin < 3,0 × ULN s přímým bilirubinem ≤ ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.

ALT a AST ≤ 1,5 × ULN. Sérový albumin ≥ 3 g/dl. Analýza moči ≤ 1 proteinurie nebo poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin (platí pouze pro režimy založené na bevacizumabu).

PT/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3 × laboratorní ULN, pokud není na terapeutické antikoagulaci.

Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu (CrCl) ≥ 45 ml/min metodou Cockcroft-Gault* nebo 24hodinovým sběrem moči.

* CrCl = (140 let) x (hmotnost/kg) x Fa / (72 x sérový kreatinin mg/dl). a kde F= 0,85 pro ženy a F=1 pro muže

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní sérový těhotenský test do 3 dnů před zahájením léčby (C1D1) a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie před první dávkou a alespoň 6 měsíců po poslední dávka. - Pacientky se nepovažují za pacientky ve fertilním věku, pokud jsou postmenopauzální (bez menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny) nebo trvale sterilní (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie). - Mužští pacienti musí souhlasit s tím, že se zdrží nebo budou používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy) a vyhýbají se dárcovství spermatu po dobu trvání studie a 6 měsíců po ukončení léčby.
• Schopnost číst a plně porozumět požadavkům studie, ochota vyhovět všem návštěvám a hodnocením ve studii a ochota a schopnost podepsat dokument o písemném informovaném souhlasu (ICD) schválený institucionálním kontrolním výborem (IRB). Pacienti s narušenou schopností rozhodování (IDMC) musí mít blízkého pečovatele nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR).
• Jakékoli předchozí paliativní ozařování musí být dokončeno alespoň 7 dní před zahájením podávání studovaných léků a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli akutních nežádoucích účinků před zahájením studijní léčby (radioterapie pro rozšířené pole do 2 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem během 1 týden).
• Fridericiin korigovaný QT interval (QTcF =QT/∛(60/HR) ) ≤ 460 milisekund (ms) pro muže a ≤ 480 ms pro ženy na EKG provedeném v klidu během screeningu.

Poznámka: Pacienti s atrioventrikulárním kardiostimulátorem nebo jiným onemocněním (např. blokáda pravého raménka), které činí měření QT neplatným, jsou výjimkou a toto kritérium neplatí.

• Souhlasíte s poskytnutím archivního tkáňového bloku nebo 10 sklíček zalitých v parafínu (FFPE) fixovaných ve formalínu, pokud jsou k dispozici.
• Je povolena předchozí léčba imunoterapií, taxanem, inhibicí VEGF nebo cyklofosfamidem. Předchozí imunoterapie anti-PD1/PD-L1 plus agonista CD137 nebo agonista CD40 však není povolena.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nebudou způsobilí pro studii:

-Jakoukoli léčbu specificky pro systémovou kontrolu nádoru podávanou během 3 týdnů před zahájením léčby; do 2 týdnů, pokud byly cytotoxické látky podávány týdně, do 6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C; do 5 poločasů u cílených látek s poločasy a farmakodynamickými účinky trvajícími < 5 dnů; nebo selhání zotavení z toxických účinků jakékoli předchozí terapie. Lék, který nezískal regulační schválení pro žádnou indikaci během 14 nebo 21 dnů od léčby nemyelosupresivním nebo myelosupresivním prostředkem: pacienti se musí zotavit z předchozí léčby rakoviny a jsou připraveni pokračovat v další léčbě rakoviny.

Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

probíhající nebo aktivní infekce vyžadující nitrožilní antibiotika symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV podle New York Heart Association) anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, mrtvice nebo přechodného ischemického záchvatu během 6 měsíců před zařazením do studie léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy a kavitující plicní léze nebo známá manifestace endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý krevní tlak (BP) > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě (platí pouze pro režimy založené na bevacizumabu) anamnéze nebo současným důkazům nekontrolovaná komorová arytmie vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo jakákoli známá anamnéza torsade de pointes nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelného náhlého úmrtí klinicky významného krvácení nebo aktivního žaludečního nebo dvanácterníkového vředu chronického průjmu, které zkoušející považuje za klinicky významné Břišní píštěl, perforace GI, střevní obstrukce nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby nebo jakékoli gastrointestinální poruchy spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit související riziko s účastí ve studii, nebo může narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není pro vstup do této studie nevhodný Poznámka: Subjekty s diagnózou náhodné, subsegmentální plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy jsou povoleny, pokud stabilní, asymptomatické a léčené stabilní dávkou povolené antikoagulace po dobu alespoň 1 týdne před první dávkou studijní léčby.

• Nevyřešená klinicky významná toxicita 1. nebo vyššího stupně z předchozí terapie.
• Anamnéza alergických reakcí na studované léky nebo jakoukoli složku produktů.
• Přítomnost dalších aktivních invazivních rakovin, které vyžadují aktivní léčbu jinou než hormonální.
• Bez zotavení po velkém chirurgickém zákroku nebo významném traumatickém poranění (tj. stále potřebující další chirurgickou nebo lékařskou péči pro tyto problémy): velké chirurgické zákroky ≤ 28 dnů od zahájení léčby nebo menší chirurgické zákroky ≤ 7 dnů. Po umístění portu-a-cath nebo jiného centrálního žilního vstupu není vyžadována žádná čekací doba. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• V současné době dostáváte zkoušený lék v klinickém hodnocení nebo se účastníte jakéhokoli jiného typu lékařského výzkumu, který není vědecky nebo lékařsky kompatibilní s touto studií. Pokud je pacient v současné době zařazen do klinického hodnocení zahrnujícího neschválené použití terapeutického zařízení pro kontrolu rakoviny, pak je ke stanovení způsobilosti vyžadována dohoda se zkoušejícím a zadavatelem (MD Anderson IND Office).
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na, následující: Bacille Calmette-Guérin vakcína, spalničky, příušnice, vzteklina, zarděnky, vakcína proti tyfu, plané neštovice/zoster a žlutá zimnice. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny. Vakcíny COVID19 včetně usmrceného viru jsou povoleny.
• Při podávání nab-paclitaxelu současně se známými substráty nebo inhibitory CYP2C8 a CYP3A4 je třeba opatrnosti (https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table- substráty-inhibitory-a-induktory).
• Symptomatické primární nádory nebo metastázy v mozku a/nebo centrálním nervovém systému, které nejsou kontrolovány antiepileptiky a/nebo vyžadují steroidy v dávce prednisonu > 10 mg/den nebo ekvivalentu.
• Důkazy o leptomeningeální nebo lymfangitické karcinomatóze.
• Anamnéza jiné primární malignity, která je v současné době klinicky významná a vyžaduje aktivní intervenci s výjimkou hormonální terapie.
• Kojení nebo těhotenství.
• Virus lidské imunodeficience vyžadující léčbu HAART kvůli neznámým lékovým interakcím nebo má známou aktivní infekci virem hepatitidy B (např. HBsAg reaktivní) nebo C (např. je detekována HCV RNA [kvantitativní]): pacienti, kteří měli aktivní infekci HBV nebo HCV v minulosti, ale mají důkaz o vymizení viru, jak je ukázáno negativní virovou zátěží, tj. nedetekovatelná HBV DNA nebo HCV RNA, budou způsobilé.
• Současná imunosupresivní léčba nebo steroidy (> 10 mg/den prednison nebo ekvivalent).
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně, ale bez omezení, zánětlivého onemocnění střev, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, syndromu Guillain-Barrého, roztroušené sklerózy nebo glomerulonitidy , která vyžaduje systémovou terapii v posledních 2 letech.

Poznámka: Nejsou vyloučeni pacienti s vitiligem, vyřešeným dětským astmatem/atopií, hypotyreózou na stabilní hormonální substituci, kontrolovaným astmatem, diabetem typu I, Gravesovou chorobou nebo Hashimotovou chorobou.

• Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích účinků stupně ≥ 3 při předchozí imunoterapii. Poznámka: Pacienti s adekvátně léčenou kožní vyrážkou jinou než Steven-Johnson, toxická epidermální nekrolýza jiných závažných forem dermatitidy; nebo substituční terapie endokrinopatií, nejsou vyloučeny.
• Intersticiální plicní onemocnění nebo (neinfekční) pneumonitida v anamnéze, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
• Anamnéza alergické reakce stupně ≥ 3 na léčbu monoklonální protilátkou.
• Pacienti s obstrukcí odtoku moči (platí pouze pro režimy založené na cyklofosfamidu).