Réponse immunitaire à la vaccination contre le SRAS-CoV-2/COVID-19 dans la sarcoïdose

Introduction, hypothèse et objectifs spécifiques

Les personnes atteintes de sarcoïdose, en particulier celles présentant une atteinte pulmonaire et/ou cardiaque importante, qui sont infectées par le SRAS-CoV-2 courent probablement un risque accru de complications ou de décès par COVID-19. Bien que les vaccins contre le SRAS-CoV-2 soient très efficaces pour prévenir le COVID-19 dans la population générale, on ne sait pas si la vaccination offre une protection similaire chez les personnes atteintes de sarcoïdose. Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les personnes atteintes de sarcoïdose développent des anticorps et des groupes de différenciation 4 (CD4) + réponses immunitaires à médiation par les cellules T moins robustes à la vaccination contre le SRAS-CoV-2 que les individus en bonne santé, à la fois en raison de la maladie elle-même et à la suite de traitement avec des médicaments immunosuppresseurs.

Objectif spécifique 1. Déterminer les taux sanguins d'anticorps IgG anti-SARS-CoV-2 de la protéine de pointe après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 chez les personnes atteintes de sarcoïdose traitées et non traitées avec des médicaments immunosuppresseurs, par rapport aux témoins sains appariés selon l'âge et le sexe.

Objectif spécifique 2. Déterminer les niveaux d'activation spécifique du SRAS-CoV-2 des lymphocytes T CD4+ du sang périphérique après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 chez les personnes atteintes de sarcoïdose traitées et non traitées avec des médicaments immunosuppresseurs, par rapport à des personnes en bonne santé appariées selon l'âge et le sexe les contrôles.

Les résultats de cette enquête combleront une lacune critique dans la compréhension des réponses vaccinales chez les personnes atteintes de sarcoïdose. En outre, l'étude apportera les connaissances nécessaires pour éclairer les recommandations des cliniciens aux patients atteints de sarcoïdose concernant le risque d'infection après la vaccination contre le SRAS-CoV-2, et aidera à jeter les bases de futurs essais pour évaluer le bénéfice possible des rappels de vaccins chez les personnes ayant une faible réponses immunitaires à la première vaccination.

Arrière plan

Le développement de vaccins sûrs et efficaces contre le SRAS-CoV-2 au cours de l'année écoulée représente un triomphe scientifique et une percée de santé publique dans la bataille pour contrôler la pandémie de COVID-19. La vaccination en cours de la population américaine a coïncidé avec une réduction de plus de 12 fois des cas de COVID-19 signalés, passant d'un pic moyen de 260 000 par jour en janvier 2021 à 21 000 par jour au moment de la rédaction de cet article (29 mai 2021). Malheureusement, cela n'a pas été le cas dans d'autres parties du monde, en particulier dans les pays à revenu faible et intermédiaire du Sud, où la disponibilité des vaccins a été sévèrement limitée et les taux de vaccination sont jusqu'à présent assez faibles. Bien que moins que l'inégalité à l'échelle internationale, il existe des disparités dans l'accès et l'adoption des vaccins entre les groupes aux États-Unis, avec des taux de vaccination plus faibles chez les Afro-Américains, les Latino-Américains et d'autres. En conséquence, les membres de ces groupes restent exposés à un risque accru et continueront de supporter un fardeau disproportionné de COVID-19.

Un autre groupe à risque accru de développer le COVID-19 est composé de personnes souffrant de problèmes de santé ou suivant des traitements qui provoquent une immunosuppression, qui peuvent donc ne pas développer de réponse immunitaire protectrice à la vaccination contre le SRAS-CoV-2. Par exemple, des rapports récents indiquent que les réponses des anticorps aux vaccins à ARN messager (ARNm) du SRAS-CoV-2 sont sous-optimales dans des proportions substantielles de receveurs de greffes d'organes solides et de patients atteints d'hémopathies malignes. Les données sur les patients atteints de tissu conjonctif et d'autres maladies inflammatoires chroniques sont mitigées, certaines études récentes montrant des réponses anticorps robustes aux vaccins contre le SRAS-CoV-2, même chez ceux sous thérapies immunosuppressives, tandis qu'un autre rapport a révélé que les réponses anticorps chez ces personnes sont réduites et /ou retardé. Notamment, dans cette dernière étude, des réponses anticorps réduites étaient associées à la présence d'une maladie inflammatoire à médiation immunitaire, mais pas plus probablement chez ceux qui prenaient des médicaments immunosuppresseurs spécifiques. En revanche, une autre étude récente a révélé que l'utilisation du méthotrexate était associée à une diminution des réponses des anticorps et des cellules T du groupe de différenciation 8 (CD8) + au vaccin à ARNm SARS-CoV-2 BNT162b2, tandis que d'autres médicaments immunomodulateurs oraux et le facteur de nécrose tumorale (TNF ) les inhibiteurs ne semblent pas avoir un tel effet.

On ne sait pas si la réponse immunitaire à la vaccination contre le SRAS-CoV-2 est altérée chez les personnes atteintes de sarcoïdose. Il s'agit d'une question essentielle car les patients atteints de sarcoïdose peuvent être exposés à un risque accru d'effets indésirables graves du COVID-19. La littérature sur les réponses aux autres vaccins dans la sarcoïdose est rare. Une étude n'a rapporté aucune différence dans la réponse des anticorps à la vaccination antigrippale chez les patients atteints de sarcoïdose non traités par rapport aux témoins sains. En revanche, dans un autre rapport, les réponses anticorps à la vaccination contre le tétanos étaient réduites chez les patients atteints de sarcoïdose, dont 52 % prenaient des corticostéroïdes oraux, bien que l'altération de la réponse vaccinale ne soit pas liée à la corticothérapie. Il n'y a pas de données publiées sur les réponses des lymphocytes T à la vaccination dans la sarcoïdose, bien que l'observation que l'activation et la prolifération des lymphocytes T CD4+ soient altérées dans la sarcoïdose active suggère que la réponse des lymphocytes T à la vaccination contre le SRAS-CoV-2 pourrait également être réduite. En l'absence de meilleures données spécifiques à la maladie, un groupe d'experts internationaux a récemment proposé une forte recommandation pour la vaccination contre le SRAS-CoV-2 chez les personnes atteintes de sarcoïdose, et extrapolant à partir d'informations sur les réponses à d'autres vaccins chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, a proposé un algorithme pour l'ajustement des médicaments immunomodulateurs au moment de la vaccination.

Le manque d'informations sur les réponses immunitaires à la vaccination contre le SRAS-CoV-2 dans la sarcoïdose indique que des études pour résoudre ce problème sont nécessaires de toute urgence. L'enquête proposée commencera à combler cette lacune critique dans les connaissances en évaluant à la fois les réponses des anticorps et des lymphocytes T à la vaccination contre le SRAS-CoV-2 chez les personnes atteintes de sarcoïdose qui ne sont pas traitées et d'autres qui sont traitées avec des agents immunomodulateurs par rapport à des sujets témoins sains.

Plan de recherche

Général. L'approbation sera obtenue auprès de l'Institutional Review Board de la Northwestern University. L'étude sera enregistrée auprès de clinicaltrials.gov avant la date de début de l'étude.

Participants à l'étude. Trois groupes de sujets féminins et masculins, qui auront tous terminé la primo-vaccination, ou la primo-vaccination plus la vaccination de rappel, avec l'un des trois vaccins contre le SRAS-CoV-2 actuellement autorisés aux États-Unis (BNT162b2 [Pfizer-BioNTech], ARNm- 1273 [Moderna] ou JNJ-78436735 [Johnson & Johnson]) au moins 2 semaines auparavant, seront étudiés : 1) les personnes atteintes de sarcoïdose non traitées avec des médicaments immunosuppresseurs ; 2) les personnes atteintes de sarcoïdose traitées avec des médicaments immunosuppresseurs, y compris les corticostéroïdes systémiques, le méthotrexate, l'azathioprine, le mycophénolate mofétil, le léflunomide et les anticorps monoclonaux anti-TNF ; et 3) les personnes sans sarcoïdose, autres maladies à médiation immunitaire, maladie pulmonaire chronique, maladie cardiaque ou malignité, et ne prenant pas de médicaments immunomodulateurs [témoins sains]. Les sujets de sarcoïdose traités et non traités avec des médicaments immunosuppresseurs seront recrutés parmi des patients établis suivis dans les cliniques de pneumologie et de cardiologie du Northwestern Medicine Sarcoidosis Program. Des sujets témoins sains, appariés pour l'âge et le sexe avec les sujets atteints de sarcoïdose, seront recrutés parmi les membres de la communauté Northwestern Medicine et de la communauté dans son ensemble. Les informations démographiques, les dates et le type de vaccin SARS-CoV-2 reçu, et l'historique des tests antérieurs pour l'infection par le SARS-CoV-2 ou le COVID-19 symptomatique seront enregistrés pour tous les sujets. Pour les sujets atteints de sarcoïdose, des informations détaillées sur la méthode de diagnostic de la sarcoïdose, la durée de la maladie, le traitement médical passé et actuel de la sarcoïdose, les autres médicaments actuels, les conditions médicales comorbides, la consommation de tabac et d'autres substances et la profession seront enregistrées. Pour les témoins sains, les médicaments actuels, les antécédents médicaux, la consommation de tabac et d'autres substances et la profession seront également enregistrés.

Objectif spécifique 1. Le sang veineux sera prélevé sur tous les sujets et le sérum sera séparé, aliquoté et congelé pour une analyse ultérieure. L'IgG sérique anti-SARS-CoV-2 de la protéine de pointe sera mesurée après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 d'individus atteints de sarcoïdose traités et non traités avec des médicaments immunosuppresseurs, et de témoins sains appariés selon l'âge et le sexe à l'aide du LIAISON SARS-CoV-2 Dosage TrimericS IgG (Diasorine). Il s'agit d'un test de deuxième génération hautement sensible et spécifique pour les anticorps IgG dirigés contre le domaine de liaison du récepteur de la protéine de pointe trimérique du SRAS-CoV-2. Le test a été calibré par rapport à un test de neutralisation du virus SARS-CoV-2 séparé, avec une zone caractéristique de fonctionnement du récepteur sous la courbe pour la détection d'anticorps avec une capacité de neutralisation du virus de 0,996. Le test Diasorin TrimericS IgG a reçu l'autorisation d'utilisation d'urgence de la FDA le 19 mai 2021 et remplacera le test LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG de première génération, qui était lui-même le plus corrélé à la capacité de neutralisation du virus parmi cinq SARS-CoV commerciaux -2 dosages d'anticorps dans une étude récente. Il convient de noter que les niveaux d'anticorps neutralisants sont hautement prédictifs de la protection immunitaire contre l'infection symptomatique par le SRAS-CoV-2. Les échantillons de sérum seront conservés congelés à -80 °C et analysés en lot une fois le recrutement du sujet et l'acquisition de l'échantillon terminés.

Analyse de puissance : Extrapolation des données d'une étude récente sur les réponses des anticorps à la vaccination contre le SRAS-CoV2 chez les patients atteints de maladies rhumatismales sous thérapies immunosuppressives, le calculateur de taille d'échantillon en ligne ClinCalc.com a été utilisé pour déterminer que jusqu'à 80 sujets par groupe seront nécessaires pour détecter une réduction de 20 % du niveau moyen d'anticorps dans l'un ou l'autre des groupes de sarcoïdes par rapport aux témoins sains, avec une puissance de 0,80 à alpha 0,05.

Objectif spécifique 2. Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) seront isolées du sang veineux anticoagulé de 10 sujets dans chacun des deux groupes de sarcoïdose et des témoins sains par centrifugation Ficoll-Paque, lavées, remises en suspension dans 10 % de diméthylsulfoxyde/sérum bovin fœtal et cryoconservées à -80°C. L'activation des lymphocytes T CD4+ spécifiques au SRAS-CoV-2 sera dosée à l'aide de PBMC de sujets atteints de sarcoïdose traités et non traités avec des médicaments immunosuppresseurs, et de témoins sains appariés selon l'âge et le sexe à l'aide du test d'interféron-γ EliSpotPLUS (Mabtech). Les PBMC seront stimulés avec des pools de peptides de protéines de pointe et de nucléocapside du SRAS-CoV-2 (Ressources BEI), ou un anticorps anti-cluster de différenciation 3 (CD3) (Mabtech) comme contrôle positif, comme décrit (19). Les PBMC resteront cryoconservés à -80 ° C, puis décongelés, remis en suspension dans un milieu de culture et dosés en lot lorsque l'inscription du sujet et l'acquisition de l'échantillon sont terminées. Alternativement, la réponse des lymphocytes T à la vaccination sera évaluée dans du sang total anticoagulé à l'aide du test SARS-CoV-2 QuantiFERON (Qiagen).

Analyses statistiques. L'importance des différences entre les moyennes des groupes sera déterminée par l'analyse de la variance et le test de comparaison multiple de Dunnett. P < 0,05 sera considéré comme significatif.