Sarcoidosis에서 SARS-CoV-2/COVID-19 예방 접종에 대한 면역 반응

서론, 가설 및 구체적인 목표

SARS-CoV-2에 감염된 유육종증이 있는 사람, 특히 심각한 폐 및/또는 심장 침범이 있는 사람은 COVID-19로 인한 합병증 또는 사망 위험이 높을 가능성이 높습니다. SARS-CoV-2 백신은 일반 인구에서 COVID-19를 예방하는 데 매우 효과적이지만 백신 접종이 유육종증 환자에게 유사한 보호를 제공하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 연구자들은 유육종증이 있는 사람들이 SARS-CoV-2 백신 접종에 대해 질병 자체의 결과와 면역억제제로 치료.

구체적인 목표 1. SARS-CoV-2 백신 접종 후 면역억제제로 치료받은 유육종증 환자와 치료받지 않은 개인의 혈액 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 IgG 항체 수치를 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군과 비교하여 결정합니다.

특정 목표 2. SARS-CoV-2 백신 접종 후 SARS-CoV-2 접종 후 SARS-CoV-2 특이적 말초 혈액 CD4+ T 세포 활성화 수준 결정 통제 수단.

이 조사의 결과는 유육종증 환자의 백신 반응에 대한 이해의 중요한 격차를 해결할 것입니다. 또한, 이 연구는 SARS-CoV-2 백신 접종 후 감염 위험에 대해 유육종증 환자에게 임상의의 권고 사항을 알리는 데 필요한 지식을 제공하고, 가난한 개인에서 백신 부스터의 가능한 이점을 평가하기 위한 향후 시험의 기초를 마련하는 데 도움이 될 것입니다. 초기 백신 접종에 대한 면역 반응.

배경

지난 1년간 SARS-CoV-2에 대한 안전하고 효과적인 백신 개발은 COVID-19 팬데믹을 통제하기 위한 전투에서 과학적 승리와 공중 보건의 돌파구를 나타냅니다. 미국 인구에 대한 지속적인 백신 접종은 보고된 COVID-19 사례가 2021년 1월 하루 평균 260,000건에서 이 글을 쓰는 시점(2021년 5월 29일) 기준으로 하루 21,000건으로 12배 이상 감소한 것과 일치합니다. 불행하게도, 이것은 세계의 다른 지역, 특히 백신 가용성이 심각하게 제한되고 백신 접종률이 지금까지 상당히 낮은 글로벌 사우스(Global South)의 저소득 및 중간 소득 국가에서는 그렇지 않았습니다. 국제적으로 불평등보다는 적지만 미국 내 그룹 간에는 백신 접근 및 활용에 차이가 있으며 아프리카계 미국인, 라틴 아메리카인 등의 백신 접종률은 더 낮습니다. 결과적으로 이러한 그룹의 구성원은 여전히 ​​위험이 증가하고 COVID-19의 불균형한 부담을 계속해서 유지할 것입니다.

COVID-19 발병 위험이 높은 또 다른 그룹은 질병이 있거나 면역 억제를 유발하는 치료를 받는 사람들로 구성되어 있어 SARS-CoV-2 백신 접종에 대한 보호 면역 반응을 일으키지 못할 수 있습니다. 예를 들어, 최근 보고서에 따르면 SARS-CoV-2 메신저 RNA(mRNA) 백신에 대한 항체 반응은 고형 장기 이식 수용자와 혈액 악성 종양 환자의 상당 부분에서 차선책입니다. 결합 조직 및 기타 만성 염증성 질환 환자에 대한 데이터는 혼합되어 있으며 일부 최근 연구에서는 면역억제 요법을 받는 경우에도 SARS-CoV-2 백신에 대한 강력한 항체 반응을 보여줍니다. /또는 지연. 특히, 후자의 연구에서 감소된 항체 반응은 면역 매개 염증성 질환의 존재와 관련이 있었지만 특정 면역억제제에 대한 가능성은 더 높지 않았습니다. 대조적으로, 또 다른 최근 연구에서는 메토트렉세이트의 사용이 SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA 백신에 대한 항체 및 분화 클러스터 8(CD8)+ T 세포 반응 감소와 관련이 있는 반면, 다른 경구용 면역 조절 약물 및 종양 괴사 인자(TNF)와 관련이 있음을 발견했습니다. ) 억제제는 그러한 효과를 나타내지 않는 것으로 나타났다.

유육종증 환자에서 SARS-CoV-2 백신 접종에 대한 면역 반응이 손상되었는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 유육종증 환자는 COVID-19의 심각한 부작용 위험이 증가할 수 있기 때문에 이것은 중요한 질문입니다. 유육종증의 다른 백신에 대한 반응에 관한 문헌은 드물다. 한 연구에서는 건강한 대조군과 비교하여 치료받지 않은 유육종증 환자에서 인플루엔자 백신 접종에 대한 항체 반응에 차이가 없다고 보고했습니다. 대조적으로, 또 다른 보고서에서는 파상풍 예방접종에 대한 항체 반응이 유육종증 환자에서 감소했으며, 그 중 52%는 경구용 코르티코스테로이드를 사용하고 있었지만 백신 반응의 손상은 코르티코스테로이드 요법과 관련이 없었습니다. 활성 유육종증에서 CD4+ T 세포 활성화 및 증식이 손상된다는 관찰이 SARS-CoV-2 백신 접종에 대한 T 세포 반응도 감소할 수 있음을 시사하지만 유육종증에서 백신 접종에 대한 T 림프구 반응에 대한 공개된 데이터는 없습니다. 질병에 대한 더 나은 데이터가 없는 상황에서 국제 전문가 그룹은 최근 유육종증이 있는 사람들에게 SARS-CoV-2 백신 접종을 강력히 권장하고 류마티스 관절염 환자의 다른 백신에 대한 반응에 대한 정보에서 추론하여 다음을 제안했습니다. 백신 접종 시기에 면역 조절 약물을 조정하기 위한 알고리즘.

유육종증에서 SARS-CoV-2 백신 접종에 대한 면역 반응에 대한 정보가 부족하다는 것은 이 문제를 해결하기 위한 연구가 시급히 필요함을 나타냅니다. 제안된 조사는 건강한 대조군과 비교하여 치료를 받지 않은 유육종증 환자와 면역 조절제로 치료받은 다른 사람의 SARS-CoV-2 백신 접종에 대한 항체 및 T 세포 반응을 모두 평가하여 이 중요한 지식 격차를 메우기 시작할 것입니다.

연구 계획

일반적인. 승인은 Northwestern University의 Institutional Review Board에서 얻을 것입니다. 이 연구는 clinicaltrials.gov에 등록됩니다. 연구 시작일 이전.

연구 참여자. 현재 미국에서 승인된 세 가지 SARS-CoV-2 백신(BNT162b2 [Pfizer-BioNTech], mRNA- 1273 [Moderna] 또는 JNJ-78436735 [Johnson & Johnson]) 적어도 2주 전에 연구될 것입니다: 1) 면역억제 약물로 치료되지 않은 유육종증이 있는 개인; 2) 전신 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드 및 항-TNF 단클론 항체를 포함하는 면역억제 약물로 치료받은 유육종증이 있는 개체; 및 3) 유육종증, 기타 면역 매개 질환, 만성 폐 질환, 심장 질환 또는 악성 종양이 없고 면역 조절 약물을 복용하지 않는 개인[건강한 대조군]. 면역억제 약물로 치료되거나 치료되지 않은 유육종증 피험자는 Northwestern Medicine Sarcoidosis 프로그램의 폐 및 심장 클리닉에 이어 확립된 환자로부터 모집됩니다. 유육종증 대상과 연령 및 성별이 일치하는 건강한 통제 대상은 Northwestern Medicine 커뮤니티 및 커뮤니티 전체에서 모집됩니다. 인구통계학적 정보, 접종한 SARS-CoV-2 백신의 날짜 및 유형, SARS-CoV-2 감염 또는 증상이 있는 COVID-19에 대한 이전 테스트 이력이 모든 피험자에 대해 기록됩니다. 유육종증 피험자의 경우 유육종증 진단 방법, 질병 기간, 유육종증에 대한 과거 및 현재 치료, 기타 현재 약물, 동반 질환, 담배 및 기타 물질 사용 및 직업에 대한 자세한 정보가 기록됩니다. 건강한 통제를 위해 현재 약물, 과거 병력, 담배 및 기타 물질 사용 및 직업도 마찬가지로 기록됩니다.

구체적인 목적 1. 모든 피험자로부터 정맥혈을 채취하고 혈청을 분리, 분취 및 냉동하여 후속 분석을 수행합니다. 혈청 항-SARS-CoV-2 스파이크 단백질 IgG는 사르코이도증이 있는 개인과 면역억제제로 치료되지 않은 개인의 SARS-CoV-2 백신 접종 후, LIAISON SARS-CoV-2를 사용하여 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군을 측정합니다. TrimericS IgG 분석(Diasorin). 이것은 SARS-CoV-2 삼합체 스파이크 단백질 수용체 결합 도메인에 대한 IgG 항체에 대한 매우 민감하고 구체적인 2세대 분석입니다. 분석은 별도의 SARS-CoV-2 바이러스 중화 분석에 대해 보정되었으며, 바이러스 중화 용량이 0.996인 항체 검출을 위한 곡선 아래 수신기 작동 특성 영역이 있습니다. Diasorin TrimericS IgG 분석은 2021년 5월 19일 FDA로부터 긴급 사용 승인을 받았으며, 5가지 상용 SARS-CoV 중 자체적으로 바이러스 중화 능력과 가장 높은 상관관계를 보인 1세대 LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG 분석을 대체할 것입니다. -2 최근 연구에서 항체 분석. 중화 항체 수치는 증상이 있는 SARS-CoV-2 감염으로부터 면역 보호를 매우 잘 예측할 수 있다는 점에 유의해야 합니다. 혈청 샘플은 -80°C에서 냉동 보관되며 피험자 등록 및 샘플 획득이 완료되면 배치로 분석됩니다.

전력 분석: 면역억제 요법에 대한 류마티스 질환 환자의 SARS-CoV2 백신 접종에 대한 항체 반응에 대한 최근 연구 데이터에서 외삽, 온라인 샘플 크기 계산기 ClinCalc.com 알파 0.05에서 0.80의 검정력으로 건강한 대조군과 비교하여 사르코이드 그룹 중 하나에서 평균 항체 수준의 20% 감소를 검출하기 위해 그룹당 최대 80명의 피험자가 필요하다는 것을 결정하는 데 사용되었습니다.

특정 목표 2. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 Ficoll-Paque 원심분리에 의해 2개의 사르코이드증 그룹 및 건강한 대조군 각각에서 10명의 피험자의 항응고 정맥혈로부터 분리되고, 세척되고, 10% 디메틸설폭사이드/태아 혈청에 재현탁되고 냉동보존됩니다. -80°C에서. SARS-CoV-2 특이적 CD4+ T 세포 활성화는 면역억제 약물로 치료되거나 치료되지 않은 유육종증 피험자의 PBMC와 인터페론-γ EliSpotPLUS 분석(Mabtech)을 사용하여 연령 및 성별이 일치하는 건강한 대조군을 사용하여 분석됩니다. PBMC는 SARS-CoV-2 스파이크 및 뉴클레오캡시드 단백질 펩티드 풀(BEI Resources) 또는 양성 대조군으로서 분화 3(CD3) 항체의 항클러스터(Mabtech)로 자극될 것입니다(19). PBMC는 -80°C에서 냉동보존된 다음 해동되고 배양 배지에 재현탁되며 피험자 등록 및 샘플 획득이 완료되면 배치로 분석됩니다. 대안적으로 백신 접종에 대한 T 세포 반응은 SARS-CoV-2 QuantiFERON 분석(Qiagen)을 사용하여 항응고 전혈에서 평가됩니다.

통계 분석. 그룹 평균 간의 차이의 중요성은 분산 분석 및 Dunnett의 다중 비교 검정에 의해 결정됩니다. P < 0.05는 중요한 것으로 간주됩니다.