Immunrespons mot SARS-CoV-2/COVID-19-vaksinasjon ved sarkoidose

Introduksjon, hypotese og spesifikke mål

Personer med sarkoidose, spesielt de med betydelig lunge- og/eller hjerteinvolvering, som blir infisert med SARS-CoV-2, har sannsynligvis økt risiko for komplikasjoner eller død av COVID-19. Mens SARS-CoV-2-vaksiner er svært effektive for å forebygge COVID-19 i den generelle befolkningen, er det ukjent om vaksinasjon gir tilsvarende beskyttelse hos personer med sarkoidose. Etterforskerne antar at personer med sarkoidose utvikler mindre robuste antistoffer og cluster of differentiation 4 (CD4)+ T-cellemediert immunrespons mot SARS-CoV-2-vaksinasjon enn friske individer, både som en konsekvens av selve sykdommen og som et resultat av behandling med immundempende medisiner.

Spesifikt mål 1. Bestem blod-anti-SARS-CoV-2 spike protein IgG antistoffnivåer etter SARS-CoV-2 vaksinasjon hos individer med sarkoidose behandlet og ikke behandlet med immunsuppressive medisiner, sammenlignet med alders- og kjønnstilpassede friske kontroller.

Spesifikt mål 2. Bestem nivåer av SARS-CoV-2-spesifikk aktivering av CD4+ T-celler i perifert blod etter SARS-CoV-2-vaksinasjon hos individer med sarkoidose behandlet og ikke behandlet med immunsuppressive medisiner, sammenlignet med friske alders- og kjønnsmatchede kontroller.

Resultatene av denne undersøkelsen vil adressere et kritisk gap i forståelsen av vaksinerespons hos personer med sarkoidose. I tillegg vil studien bidra med kunnskap som trengs for å informere klinikeres anbefalinger til sarkoidosepasienter angående risiko for infeksjon etter SARS-CoV-2-vaksinasjon, og vil bidra til å legge grunnlaget for fremtidige studier for å evaluere mulig nytte av vaksineforsterkere hos personer med dårlige personer. immunrespons på førstegangsvaksinasjon.

Bakgrunn

Utviklingen av sikre og effektive vaksiner mot SARS-CoV-2 det siste året representerer en vitenskapelig triumf og folkehelsegjennombrudd i kampen for å kontrollere COVID-19-pandemien. Pågående vaksinering av den amerikanske befolkningen har falt sammen med en >12 ganger reduksjon i rapporterte COVID-19-tilfeller fra et toppgjennomsnitt på 260 000 per dag i januar 2021 til 21 000 per dag når dette skrives (29. mai 2021). Dessverre har dette ikke vært tilfelle i andre deler av verden, spesielt lav- og mellominntektsland i det globale sør, hvor vaksinetilgjengeligheten har vært sterkt begrenset og vaksinasjonsraten så langt er ganske lav. Selv om det er mindre enn ulikheten internasjonalt, er det forskjeller i vaksinetilgang og -opptak blant grupper i USA, med lavere vaksinasjonsrater blant afroamerikanere, latinamerikanere og andre. Som et resultat av dette forblir medlemmer av disse gruppene i økt risiko, og vil fortsette å bære en uforholdsmessig stor byrde av covid-19.

En annen gruppe med økt risiko for å utvikle COVID-19 består av personer med medisinske tilstander eller behandlinger som forårsaker immunsuppresjon, som derfor kanskje ikke klarer å få en beskyttende immunrespons mot SARS-CoV-2-vaksinasjon. For eksempel indikerer nyere rapporter at antistoffresponser mot SARS-CoV-2 messenger RNA (mRNA) vaksiner er suboptimale i betydelige andeler av mottakere av solide organtransplantasjoner og pasienter med hematologiske maligniteter. Data om pasienter med bindevev og andre kroniske inflammatoriske sykdommer er blandet, med noen nyere studier som viser robuste antistoffresponser mot SARS-CoV-2-vaksiner, selv i de som er på immunsuppressive terapier, mens en annen rapport fant at antistoffresponser hos slike individer er redusert og /eller forsinket. Spesielt i den sistnevnte studien var reduserte antistoffresponser assosiert med tilstedeværelsen av en immunmediert inflammatorisk sykdom, men ikke mer sannsynlig hos de på spesifikke immunsuppressive medisiner. I motsetning til dette fant en annen nylig studie at bruk av metotreksat var assosiert med redusert antistoff og cluster of differentiation 8 (CD8)+ T-celleresponser på SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA-vaksinen, mens andre orale immunmodulerende legemidler og tumornekrosefaktor (TNF) ) hemmere så ikke ut til å ha en slik effekt.

Det er ikke kjent hvorvidt immunresponsen på SARS-CoV-2-vaksinasjon er svekket hos personer med sarkoidose. Dette er et kritisk spørsmål fordi sarkoidosepasienter kan ha økt risiko for alvorlige uønskede utfall av COVID-19. Litteraturen om respons på andre vaksiner ved sarkoidose er sparsom. En studie rapporterte ingen forskjell i antistoffresponsen på influensavaksinasjon hos ubehandlede sarkoidosepasienter sammenlignet med friske kontroller. I motsetning til dette, i en annen rapport, ble antistoffresponsen på tetanusvaksinasjon redusert hos pasienter med sarkoidose, hvorav 52 % tok orale kortikosteroider, selv om svekket vaksinerespons ikke var relatert til kortikosteroidbehandling. Det er ingen publiserte data om T-lymfocyttresponser på vaksinasjon ved sarkoidose, selv om observasjonen av at CD4+ T-celleaktivering og proliferasjon er svekket ved aktiv sarkoidose antyder at T-celleresponsen på SARS-CoV-2-vaksinasjon også kan reduseres. I mangel av bedre data spesifikke for sykdommen, la en gruppe internasjonale eksperter nylig frem en sterk anbefaling for SARS-CoV-2-vaksinasjon hos personer med sarkoidose, og ekstrapolering fra informasjon om respons på andre vaksiner hos pasienter med revmatoid artritt, foreslått. en algoritme for justering av immunmodulerende medisiner rundt vaksinasjonstidspunktet.

Mangelen på informasjon om immunrespons på SARS-CoV-2-vaksinasjon ved sarkoidose indikerer at studier for å løse dette problemet er påtrengende nødvendig. Den foreslåtte undersøkelsen vil begynne å fylle dette kritiske kunnskapsgapet ved å vurdere både antistoff- og T-celleresponser på SARS-CoV-2-vaksinasjon hos individer med sarkoidose som er ubehandlet og andre som behandles med immunmodulerende midler sammenlignet med friske kontrollpersoner.

Forskningsplan

Generell. Godkjenning vil bli innhentet fra Institutional Review Board of Northwestern University. Studien vil bli registrert hos clinicaltrials.gov før studiestartdatoen.

Studiedeltakere. Tre grupper av kvinnelige og mannlige forsøkspersoner, som alle vil ha fullført primærvaksinasjon, eller primærvaksinasjon pluss boostervaksinasjon, med en av de tre SARS-CoV-2-vaksinene som for tiden er autorisert i USA (BNT162b2 [Pfizer-BioNTech], mRNA- 1273 [Moderna] eller JNJ-78436735 [Johnson & Johnson]) minst 2 uker tidligere, vil bli studert: 1) personer med sarkoidose som ikke er behandlet med immunsuppressive medisiner; 2) individer med sarkoidose behandlet med immunsuppressive medisiner, inkludert systemiske kortikosteroider, metotreksat, azatioprin, mykofenolatmofetil, leflunomid og anti-TNF monoklonale antistoffer; og 3) personer uten sarkoidose, andre immunmedierte sykdommer, kronisk lungesykdom, hjertesykdom eller malignitet, og som ikke tar immunmodulerende medisiner [sunne kontroller]. Sarkoidoseindivider behandlet og ikke behandlet med immunsuppressive medisiner vil rekrutteres fra etablerte pasienter som følges i lunge- og kardiologiske klinikker i Northwestern Medicine Sarcoidosis Program. Friske kontrollpersoner, matchet for alder og kjønn med sarkoidose-personene, vil bli rekruttert fra medlemmer av Northwestern Medicine-samfunnet og samfunnet for øvrig. Demografisk informasjon, datoer og type SARS-CoV-2-vaksine mottatt, og historie med tidligere testing for SARS-CoV-2-infeksjon eller symptomatisk COVID-19 vil bli registrert for alle forsøkspersoner. For personer med sarkoidose vil detaljert informasjon om metode for sarkoidosediagnose, sykdomsvarighet, tidligere og nåværende medisinsk behandling for sarkoidose, andre aktuelle medisiner, komorbide medisinske tilstander, bruk av tobakk og andre stoffer, og yrke bli registrert. For friske kontroller vil nåværende medisiner, tidligere medisinsk historie, bruk av tobakk og andre stoffer og yrke likeledes bli registrert.

Spesifikt mål 1. Venøst ​​blod vil bli innhentet fra alle forsøkspersoner, og serum vil separeres, alikvoteres og fryses for påfølgende analyse. Serum anti-SARS-CoV-2 spike protein IgG vil bli målt etter SARS-CoV-2 vaksinasjon av individer med sarkoidose behandlet og ikke behandlet med immunsuppressive medisiner, og alders- og kjønnstilpassede friske kontroller ved bruk av LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG-analyse (Diasorin). Dette er en svært sensitiv og spesifikk andregenerasjonsanalyse for IgG-antistoffer mot SARS-CoV-2 trimerisk spikeproteinreseptorbindingsdomene. Analysen er kalibrert mot en separat SARS-CoV-2-virusnøytraliseringsanalyse, med en mottaker som opererer karakteristisk område under kurven for påvisning av antistoff med virusnøytraliseringskapasitet på 0,996. Diasorin TrimericS IgG-analysen mottok autorisasjon for nødbruk fra FDA 19. mai 2021, og vil erstatte førstegenerasjons LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG-analyse, som i seg selv korrelerte best med virusnøytraliseringskapasiteten blant fem kommersielle SARS-CoV -2 antistoffanalyser i en fersk studie. Det bør bemerkes at nøytraliserende antistoffnivåer er svært prediktive for immunbeskyttelse mot symptomatisk SARS-CoV-2-infeksjon. Serumprøver vil bli lagret frosset ved -80 °C og analysert som en batch når forsøkspersonregistreringen og prøveinnhentingen er fullført.

Kraftanalyse: Ekstrapolering fra data i en nylig studie av antistoffresponser på SARS-CoV2-vaksinasjon hos pasienter med revmatiske sykdommer på immunsuppressive terapier, den elektroniske prøvestørrelseskalkulatoren ClinCalc.com ble brukt til å bestemme at opptil 80 personer per gruppe vil være nødvendig for å oppdage en 20 % reduksjon i gjennomsnittlig antistoffnivå i en av sarkoidgruppene sammenlignet med friske kontroller, med en styrke på 0,80 ved alfa 0,05.

Spesifikt mål 2. Mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) vil bli isolert fra antikoagulert veneblod fra 10 personer i hver av de to sarkoidosegruppene og friske kontroller ved Ficoll-Paque sentrifugering, vasket, resuspendert i 10 % dimetylsulfoksid/føtalt bovint serum og kryopreservert. ved -80°C. SARS-CoV-2-spesifikk CD4+ T-celleaktivering vil bli analysert ved hjelp av PBMC-er fra sarkoidose-individer som er behandlet og ikke behandlet med immunsuppressive medisiner, og alders- og kjønnstilpassede friske kontroller ved bruk av interferon-γ EliSpotPLUS-analysen (Mabtech). PBMC-er vil bli stimulert med SARS-CoV-2 spike og nukleokapsidproteinpeptidpooler (BEI Resources), eller anti-cluster of differentiation 3 (CD3) antistoff (Mabtech) som positiv kontroll, som beskrevet (19). PBMC-er vil forbli kryokonservert ved -80 °C, deretter tint, resuspendert i kulturmedium og analysert som en batch når emneregistrering og prøveinnhenting er fullført. Alternativt vil T-celleresponsen på vaksinasjon bli vurdert i antikoagulert fullblod ved bruk av SARS-CoV-2 QuantiFERON-analysen (Qiagen).

Statistisk analyse. Betydningen av forskjeller mellom gruppegjennomsnitt vil bli bestemt av Variansanalyse og Dunnetts Multiple Comparison Test. P < 0,05 vil anses som signifikant.