Immunrespons på SARS-CoV-2/COVID-19-vaccination ved sarkoidose

Indledning, hypotese og specifikke mål

Mennesker med sarkoidose, især dem med betydelig lunge- og/eller hjerteinvolvering, som bliver inficeret med SARS-CoV-2, har sandsynligvis øget risiko for komplikationer eller død som følge af COVID-19. Mens SARS-CoV-2-vacciner er yderst effektive til at forebygge COVID-19 i den generelle befolkning, er det ukendt, om vaccination giver tilsvarende beskyttelse hos mennesker med sarkoidose. Efterforskerne antager, at mennesker med sarkoidose udvikler mindre robuste antistof og cluster of differentiation 4 (CD4)+ T-celle-medierede immunresponser på SARS-CoV-2-vaccination end raske individer, både som følge af selve sygdommen og som følge af behandling med immunsuppressiv medicin.

Specifikt mål 1. Bestem blodets anti-SARS-CoV-2 spike protein IgG antistof niveauer efter SARS-CoV-2 vaccination hos individer med sarkoidose behandlet og ikke behandlet med immunsuppressiv medicin, sammenlignet med alders- og kønsmatchede raske kontroller.

Specifikt mål 2. Bestem niveauer af SARS-CoV-2-specifik aktivering af CD4+ T-celler fra perifert blod efter SARS-CoV-2-vaccination hos individer med sarkoidose behandlet og ikke behandlet med immunsuppressiv medicin, sammenlignet med alders- og kønsmatchede raske kontroller.

Resultaterne af denne undersøgelse vil adressere et kritisk hul i forståelsen af ​​vaccinereaktioner hos mennesker med sarkoidose. Derudover vil undersøgelsen bidrage med viden, der er nødvendig for at informere klinikeres anbefalinger til sarkoidosepatienter vedrørende risiko for infektion efter SARS-CoV-2-vaccination, og vil hjælpe med at lægge grundlaget for fremtidige forsøg med at evaluere den mulige fordel af vaccineboostere hos personer med dårlige immunrespons på initial vaccination.

Baggrund

Udviklingen af ​​sikre og effektive vacciner mod SARS-CoV-2 i løbet af det seneste år repræsenterer en videnskabelig triumf og folkesundhedsgennembrud i kampen for at kontrollere COVID-19-pandemien. Igangværende vaccination af den amerikanske befolkning er faldet sammen med en >12 gange reduktion i rapporterede COVID-19-tilfælde fra et topgennemsnit på 260.000 pr. dag i januar 2021 til 21.000 pr. dag, når dette skrives (29. maj 2021). Desværre har dette ikke været tilfældet i andre dele af verden, især lav- og mellemindkomstlande i det globale syd, hvor tilgængeligheden af ​​vacciner har været stærkt begrænset, og vaccinationsraterne indtil videre er ret lave. Selvom der er mindre end uligheden internationalt, er der forskelle i vaccineadgang og -optagelse blandt grupper i USA, med lavere vaccinationsrater blandt afroamerikanere, latinamerikanere og andre. Som et resultat heraf forbliver medlemmer af disse grupper i øget risiko og vil fortsat bære en uforholdsmæssig stor byrde af COVID-19.

En anden gruppe med øget risiko for at udvikle COVID-19 består af mennesker med medicinske tilstande eller behandlinger, der forårsager immunundertrykkelse, som derfor muligvis ikke kan etablere et beskyttende immunrespons på SARS-CoV-2-vaccination. For eksempel indikerer nyere rapporter, at antistofreaktioner på SARS-CoV-2 messenger RNA (mRNA)-vacciner er suboptimale i væsentlige andele af solide organtransplantationsmodtagere og patienter med hæmatologiske maligniteter. Data om patienter med bindevæv og andre kroniske inflammatoriske sygdomme er blandede, med nogle nyere undersøgelser, der viser robuste antistofreaktioner på SARS-CoV-2-vacciner, selv i dem på immunsuppressive terapier, mens en anden rapport fandt, at antistofreaktioner hos sådanne individer er reduceret og /eller forsinket. Navnlig i sidstnævnte undersøgelse var reducerede antistofresponser forbundet med tilstedeværelsen af ​​en immunmedieret inflammatorisk sygdom, men ikke mere sandsynligt i dem på specifikke immunsuppressive medicin. I modsætning hertil fandt en anden nylig undersøgelse, at brug af methotrexat var forbundet med nedsat antistof og cluster of differentiation 8 (CD8)+ T-celleresponser på SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA-vaccinen, mens andre orale immunmodulerende lægemidler og tumornekrosefaktor (TNF) ) hæmmere så ikke ud til at have en sådan effekt.

Det vides ikke, om immunresponset på SARS-CoV-2-vaccination er svækket hos personer med sarkoidose. Dette er et kritisk spørgsmål, fordi sarkoidosepatienter kan have øget risiko for alvorlige negative udfald af COVID-19. Litteraturen om respons på andre vacciner ved sarkoidose er sparsom. En undersøgelse rapporterede ingen forskel i antistofresponset på influenzavaccination hos ubehandlede sarkoidosepatienter sammenlignet med raske kontroller. I modsætning hertil, i en anden rapport, var antistofrespons på stivkrampevaccination reduceret hos patienter med sarkoidose, hvoraf 52 % var på orale kortikosteroider, selvom svækkelsen af ​​vaccinerespons ikke var relateret til kortikosteroidbehandling. Der er ingen offentliggjorte data om T-lymfocytresponser på vaccination ved sarkoidose, selvom observationen af, at CD4+ T-celleaktivering og -proliferation er svækket ved aktiv sarkoidose, tyder på, at T-celleresponsen på SARS-CoV-2-vaccination også kan reduceres. I mangel af bedre data, der er specifikke for sygdommen, fremsatte en gruppe af internationale eksperter for nylig en stærk anbefaling til SARS-CoV-2-vaccination hos mennesker med sarkoidose og ekstrapolering fra information om reaktioner på andre vacciner hos patienter med leddegigt, foreslået en algoritme til justering af immunmodulerende medicin omkring vaccinationstidspunktet.

Manglen på information om immunrespons på SARS-CoV-2-vaccination ved sarkoidose indikerer, at der er et presserende behov for undersøgelser for at løse dette problem. Den foreslåede undersøgelse vil begynde at udfylde dette kritiske videnshul ved at vurdere både antistof- og T-celleresponser på SARS-CoV-2-vaccination hos personer med sarkoidose, som er ubehandlede, og andre, der behandles med immunmodulerende midler sammenlignet med raske kontrolpersoner.

Forskningsplan

Generel. Godkendelse vil blive opnået fra Institutional Review Board of Northwestern University. Undersøgelsen vil blive registreret hos clinicaltrials.gov før studiestartdatoen.

Studiedeltagere. Tre grupper af kvindelige og mandlige forsøgspersoner, som alle vil have gennemført primærvaccination eller primærvaccination plus boostervaccination, med en af ​​de tre SARS-CoV-2-vacciner, der i øjeblikket er godkendt i USA (BNT162b2 [Pfizer-BioNTech], mRNA- 1273 [Moderna] eller JNJ-78436735 [Johnson & Johnson]) mindst 2 uger tidligere, vil blive undersøgt: 1) personer med sarkoidose, der ikke er behandlet med immunsuppressiv medicin; 2) personer med sarkoidose behandlet med immunsuppressiv medicin, herunder systemiske kortikosteroider, methotrexat, azathioprin, mycophenolatmofetil, leflunomid og anti-TNF monoklonale antistoffer; og 3) personer uden sarkoidose, andre immunmedierede sygdomme, kronisk lungesygdom, hjertesygdom eller malignitet og ikke tager immunmodulerende medicin [sunde kontroller]. Sarcoidose-individer, der er behandlet og ikke behandlet med immunsuppressiv medicin, rekrutteres fra etablerede patienter, der følges i lunge- og kardiologiske klinikker i Northwestern Medicine Sarcoidosis Program. Sunde kontrolpersoner, matchet for alder og køn med sarkoidose-emnerne, vil blive rekrutteret fra medlemmer af Northwestern Medicine-samfundet og samfundet som helhed. Demografiske oplysninger, datoer og type af SARS-CoV-2-vaccine modtaget og historie med tidligere test for SARS-CoV-2-infektion eller symptomatisk COVID-19 vil blive registreret for alle forsøgspersoner. For sarkoidosepatienter vil detaljerede oplysninger om metode til sarkoidosediagnose, sygdomsvarighed, tidligere og nuværende medicinsk behandling for sarkoidose, anden nuværende medicin, samtidige medicinske tilstande, brug af tobak og andre stoffer og besættelse blive registreret. For sunde kontroller vil nuværende medicin, tidligere sygehistorie, brug af tobak og andre stoffer og erhverv ligeledes blive registreret.

Specifikt mål 1. Venøst ​​blod vil blive udtaget fra alle forsøgspersoner, og serum vil separeres, uddeles og fryses til efterfølgende analyse. Serum anti-SARS-CoV-2 spike protein IgG vil blive målt efter SARS-CoV-2 vaccination af individer med sarkoidose behandlet og ikke behandlet med immunsuppressiv medicin, og alders- og kønsmatchede raske kontroller ved hjælp af LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG-assay (Diasorin). Dette er et meget følsomt og specifikt andengenerationsassay for IgG-antistoffer mod SARS-CoV-2 trimerisk spikeproteinreceptorbindingsdomæne. Assayet er blevet kalibreret mod et separat SARS-CoV-2-virusneutraliseringsassay, med en modtager, der opererer karakteristisk område under kurven til påvisning af antistof med virusneutraliseringskapacitet på 0,996. Diasorin TrimericS IgG-analysen modtog nødbrugstilladelse fra FDA den 19. maj 2021 og vil erstatte førstegenerations LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG-analysen, som i sig selv korrelerede mest med virusneutraliseringskapacitet blandt fem kommercielle SARS-CoV -2 antistofanalyser i en nylig undersøgelse. Det skal bemærkes, at neutraliserende antistofniveauer i høj grad forudsiger immunbeskyttelse mod symptomatisk SARS-CoV-2-infektion. Serumprøver vil blive opbevaret frosset ved -80°C og analyseret som en batch, når forsøgspersonens tilmelding og prøveindsamling er afsluttet.

Effektanalyse: Ekstrapolering fra data i en nylig undersøgelse af antistofreaktioner på SARS-CoV2-vaccination hos patienter med reumatiske sygdomme på immunsuppressive terapier, online prøvestørrelsesberegneren ClinCalc.com blev brugt til at bestemme, at op til 80 forsøgspersoner pr. gruppe vil være nødvendige for at påvise en 20 % reduktion i det gennemsnitlige antistofniveau i en af ​​sarkoidgrupperne sammenlignet med raske kontroller, med en styrke på 0,80 ved alfa 0,05.

Specifikt mål 2. Mononukleære celler fra perifert blod (PBMC'er) vil blive isoleret fra antikoaguleret venøst ​​blod fra 10 forsøgspersoner i hver af de to sarkoidosegrupper og raske kontroller ved Ficoll-Paque centrifugering, vasket, resuspenderet i 10% dimethylsulfoxid/føtalt bovint serum og kryopreserveret ved -80°C. SARS-CoV-2-specifik CD4+ T-celleaktivering vil blive analyseret ved hjælp af PBMC'er fra sarkoidose-individer, der er behandlet og ikke behandlet med immunsuppressiv medicin, og alders- og kønsmatchede raske kontroller ved hjælp af interferon-γ EliSpotPLUS-assayet (Mabtech). PBMC'er vil blive stimuleret med SARS-CoV-2 spike og nucleocapsid protein peptid pools (BEI Resources) eller anti-cluster of differentiation 3 (CD3) antistof (Mabtech) som positiv kontrol, som beskrevet (19). PBMC'er vil forblive kryokonserverede ved -80 °C, derefter optøet, resuspenderet i dyrkningsmedium og analyseret som en batch, når forsøgspersonens tilmelding og prøveoptagelse er afsluttet. Alternativt vil T-celleresponsen på vaccination blive vurderet i antikoaguleret fuldblod ved hjælp af SARS-CoV-2 QuantiFERON-analysen (Qiagen).

Statistisk analyse. Betydningen af ​​forskelle mellem gruppemiddelværdier vil blive bestemt af Variansanalyse og Dunnetts Multiple Comparison Test. P < 0,05 vil betragtes som signifikant.