サルコイドーシスにおけるSARS-CoV-2/COVID-19ワクチン接種に対する免疫反応

はじめに、仮説と具体的な目的

サルコイドーシス患者、特に重大な肺および/または心臓の関与を伴う患者が SARS-CoV-2 に感染すると、COVID-19 による合併症または死亡のリスクが高くなる可能性があります。 SARS-CoV-2 ワクチンは、一般集団における COVID-19 の予防に非常に効果的ですが、ワクチン接種がサルコイドーシスの人々に同様の防御を提供するかどうかは不明です。 研究者は、サルコイドーシスを持つ人々は、健康な人よりも、病気自体の結果として、また免疫抑制剤による治療。

特定の目的 1. サルコイドーシス治療を受けた個人と免疫抑制薬で治療されていない個人の SARS-CoV-2 ワクチン接種後の血中抗 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 IgG 抗体レベルを、年齢と性別を一致させた健康な対照と比較して決定します。

具体的な目的 2. サルコイドーシス治療を受けた個人と免疫抑制薬で治療されていない個人の SARS-CoV-2 ワクチン接種後の末梢血 CD4+ T 細胞の SARS-CoV-2 特異的活性化のレベルを、年齢と性別が一致した健康な人と比較して決定するコントロールします。

この調査の結果は、サルコイドーシス患者におけるワクチン反応の理解における重大なギャップに対処するでしょう。 さらに、この研究は、SARS-CoV-2ワクチン接種後の感染リスクに関するサルコイドーシス患者への臨床医の推奨事項を知らせるために必要な知識に貢献し、貧しい人々におけるワクチンブースターの可能な利益を評価するための将来の試験の基礎を築くのに役立ちます最初のワクチン接種に対する免疫反応。

バックグラウンド

過去 1 年間の SARS-CoV-2 に対する安全で効果的なワクチンの開発は、COVID-19 パンデミックを制御するための戦いにおける科学的勝利と公衆衛生のブレークスルーを表しています。 米国人口の進行中のワクチン接種は、報告された COVID-19 症例の 2021 年 1 月の 1 日あたりのピーク平均 260,000 から、この記事の執筆時点 (2021 年 5 月 29 日) の 1 日あたり 21,000 への 12 倍以上の減少と一致しています。 残念ながら、これは世界の他の地域、特にワクチンの入手可能性が厳しく制限されており、ワクチン接種率が非常に低いグローバルサウスの低中所得国には当てはまりません. 国際的な不平等ほどではありませんが、米国内のグループ間でワクチンへのアクセスと摂取に格差があり、アフリカ系アメリカ人、ラテンアメリカ人などの間でワクチン接種率が低くなっています。 その結果、これらのグループのメンバーは引き続きリスクが高くなり、COVID-19 の不均衡な負担に耐え続けることになります。

COVID-19 を発症するリスクが高い別のグループは、病状があるか、免疫抑制を引き起こす治療を受けている人々で構成されているため、SARS-CoV-2 ワクチン接種に対する防御免疫応答を開始できない可能性があります。 たとえば、最近の報告によると、SARS-CoV-2 メッセンジャー RNA (mRNA) ワクチンに対する抗体反応は、固形臓器移植レシピエントと血液悪性腫瘍患者のかなりの割合で最適以下であることが示されています。 結合組織やその他の慢性炎症性疾患の患者に関するデータはまちまちで、最近のいくつかの研究では、免疫抑制療法を受けている患者であっても、SARS-CoV-2 ワクチンに対する強力な抗体反応が示されています。 /または遅延。 特に、後者の研究では、抗体応答の低下は免疫介在性炎症性疾患の存在と関連していましたが、特定の免疫抑制薬を服用している人ではそうではありませんでした. 対照的に、別の最近の研究では、メトトレキサートの使用が、SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA ワクチンに対する抗体および分化クラスター 8 (CD8) + T 細胞応答の減少と関連していることがわかりました。 ) 阻害剤には、そのような効果があるようには見えませんでした。

サルコイドーシス患者において、SARS-CoV-2 ワクチン接種に対する免疫反応が損なわれているかどうかはわかっていません。 サルコイドーシス患者は COVID-19 の深刻な有害転帰のリスクが高い可能性があるため、これは重要な問題です。 サルコイドーシスにおける他のワクチンへの反応に関する文献はまばらです。 ある研究では、健康な対照と比較して、未治療のサルコイドーシス患者におけるインフルエンザワクチン接種に対する抗体反応に違いはないと報告されています。 対照的に、別の報告では、サルコイドーシス患者では破傷風ワクチンに対する抗体反応が減少し、その52％が経口コルチコステロイドを使用していましたが、ワクチン反応の障害はコルチコステロイド療法とは無関係でした. サルコイドーシスにおけるワクチン接種に対する T リンパ球の応答に関する公表されたデータはありませんが、活動的なサルコイドーシスでは CD4+ T 細胞の活性化と増殖が損なわれているという観察結果は、SARS-CoV-2 ワクチン接種に対する T 細胞の応答も同様に低下する可能性があることを示唆しています。 この疾患に固有のより良いデータがないため、国際的な専門家グループは最近、サルコイドーシス患者における SARS-CoV-2 ワクチン接種を強く推奨し、関節リウマチ患者における他のワクチンへの反応に関する情報から外挿すると、提案されました。ワクチン接種前後の免疫調節薬を調整するためのアルゴリズム。

サルコイドーシスにおける SARS-CoV-2 ワクチン接種に対する免疫応答に関する情報の欠如は、この問題に対処するための研究が緊急に必要であることを示しています。 提案された調査は、健康な対照被験者と比較して、未治療のサルコイドーシス患者と免疫調節剤で治療された他の患者のSARS-CoV-2ワクチン接種に対する抗体とT細胞の両方の応答を評価することにより、この重要な知識のギャップを埋め始めます。

研究計画

全般的。 承認は、ノースウェスタン大学の治験審査委員会から取得されます。 この研究は、clinicaltrials.gov に登録されます。 研究開始日の前に。

研究参加者。 3 つのグループの女性および男性被験者。その全員が、米国で現在承認されている 3 つの SARS-CoV-2 ワクチンの 1 つを使用して、一次ワクチン接種、または一次ワクチン接種とブースター ワクチン接種を完了します (BNT162b2 [ファイザー-BioNTech]、mRNA- 1273 [Moderna] または JNJ-78436735 [Johnson & Johnson]) 少なくとも 2 週間前に、次のことを調査します。1) 免疫抑制薬で治療されていないサルコイドーシス患者。 2) 全身性コルチコステロイド、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、および抗 TNF モノクローナル抗体を含む免疫抑制薬で治療されたサルコイドーシス患者。 3) サルコイドーシス、その他の免疫介在性疾患、慢性肺疾患、心臓病または悪性腫瘍がなく、免疫調節薬を服用していない[健常者]。 免疫抑制薬で治療されたサルコイドーシスの被験者と治療されていないサルコイドーシスの被験者は、確立された患者から募集され、北西部医学サルコイドーシスプログラムの肺および心臓病クリニックで追跡されます。 サルコイドーシスの被験者と年齢と性別が一致する健康な対照被験者は、ノースウェスタン医学コミュニティおよびコミュニティ全体のメンバーから募集されます。 人口統計情報、受けたSARS-CoV-2ワクチンの日付と種類、およびSARS-CoV-2感染または症候性COVID-19の以前の検査の履歴は、すべての被験者について記録されます。 サルコイドーシスの被験者については、サルコイドーシスの診断方法、病気の期間、過去と現在のサルコイドーシスの治療、他の現在の薬、併存疾患、タバコや他の物質の使用、職業に関する詳細な情報が記録されます。 健康な対照については、現在の投薬、過去の病歴、タバコおよび他の物質の使用、職業も同様に記録されます。

特定の目的 1. すべての被験者から静脈血を採取し、その後の分析のために血清を分離し、分注して凍結します。 血清抗SARS-CoV-2スパイクタンパク質IgGは、免疫抑制薬で治療されたサルコイドーシス患者と治療されていないサルコイドーシス患者、およびLIAISON SARS-CoV-2を使用した年齢と性別が一致した健康な対照者のSARS-CoV-2ワクチン接種後に測定されます。 TrimericS IgG アッセイ (Diasorin)。 これは、SARS-CoV-2 三量体スパイクタンパク質受容体結合ドメインに対する IgG 抗体の高感度かつ特異的な第 2 世代アッセイです。 このアッセイは、別の SARS-CoV-2 ウイルス中和アッセイに対して較正されており、ウイルス中和能力が 0.996 の抗体を検出するための曲線下の受信機動作特性領域があります。 Diasorin TrimericS IgG アッセイは、2021 年 5 月 19 日に FDA から緊急使用許可を取得し、5 つの商用 SARS-CoV の中でウイルス中和能力と最も高い相関を示した第 1 世代の LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG アッセイに取って代わります。 -2 最近の研究における抗体アッセイ。 中和抗体レベルは、症候性 SARS-CoV-2 感染からの免疫保護を非常に予測するものであることに注意する必要があります。 血清サンプルは-80°Cで凍結保存され、被験者の登録とサンプル取得が完了したときにバッチとしてアッセイされます。

検出力分析: 免疫抑制療法を受けているリウマチ性疾患患者の SARS-CoV2 ワクチン接種に対する抗体反応に関する最近の研究のデータから外挿するオンラインのサンプルサイズ計算ツール ClinCalc.com アルファ 0.05 で 0.80 のパワーで、健康なコントロールと比較してサルコイド群のいずれかで平均抗体レベルの 20% の減少を検出するために、グループあたり最大 80 人の被験者が必要になることを決定するために使用されました。

特定の目的 2. 末梢血単核細胞 (PBMC) は、2 つのサルコイドーシス群のそれぞれの 10 人の被験者と健常対照者の抗凝固処理された静脈血から Ficoll-Paque 遠心分離によって分離され、洗浄され、10% ジメチルスルホキシド/ウシ胎児血清に再懸濁され、凍結保存されます。 -80℃で。 SARS-CoV-2 特異的 CD4+ T 細胞の活性化は、免疫抑制薬で治療されたサルコイドーシス被験者および治療されていないサルコイドーシス被験者からの PBMC と、インターフェロン-γ EliSpotPLUS アッセイ (Mabtech) を使用した年齢および性別が一致した健康なコントロールを使用してアッセイされます。 PBMC は、説明されているように、SARS-CoV-2 スパイクおよびヌクレオキャプシド タンパク質ペプチド プール (BEI Resources)、または陽性対照としての抗分化クラスター 3 (CD3) 抗体 (Mabtech) で刺激されます (19)。 PBMCは-80°Cで凍結保存されたままになり、その後解凍され、培地に再懸濁され、被験者の登録とサンプル取得が完了するとバッチとしてアッセイされます。 あるいは、予防接種に対するT細胞応答は、SARS-CoV-2 QuantiFERONアッセイ(Qiagen)を使用して、抗凝固処理された全血で評価されます。

統計分析。 グループ平均間の差異の有意性は、分散分析およびダネットの多重比較検定によって決定されます。 P < 0.05 は有意と見なされます。