Immunsvar mot SARS-CoV-2/COVID-19-vaccination vid sarkoidos

Inledning, hypotes och specifika mål

Personer med sarkoidos, särskilt de med betydande lung- och/eller hjärtinblandning, som blir infekterade med SARS-CoV-2 löper sannolikt ökad risk för komplikationer eller dödsfall av covid-19. Även om SARS-CoV-2-vacciner är mycket effektiva för att förebygga covid-19 i den allmänna befolkningen, är det okänt om vaccination ger liknande skydd hos personer med sarkoidos. Utredarna antar att personer med sarkoidos utvecklar mindre robusta antikroppar och kluster av differentiering 4 (CD4)+ T-cellsmedierade immunsvar mot SARS-CoV-2-vaccination än friska individer, både som en konsekvens av själva sjukdomen och som ett resultat av behandling med immunsuppressiva läkemedel.

Specifikt syfte 1. Bestäm blodets anti-SARS-CoV-2 spike protein IgG-antikroppsnivåer efter SARS-CoV-2-vaccination hos individer med sarkoidos behandlade och inte behandlade med immunsuppressiva läkemedel, i jämförelse med ålders- och könsmatchade friska kontroller.

Specifikt syfte 2. Bestäm nivåer av SARS-CoV-2-specifik aktivering av CD4+ T-celler från perifert blod efter SARS-CoV-2-vaccination hos individer med sarkoidos som behandlats och inte behandlats med immunsuppressiva läkemedel, i jämförelse med ålders- och könsmatchade friska kontroller.

Resultaten av denna undersökning kommer att ta itu med en kritisk lucka i förståelsen av vaccinsvar hos personer med sarkoidos. Dessutom kommer studien att bidra med kunskap som behövs för att informera klinikers rekommendationer till sarkoidospatienter angående risk för infektion efter SARS-CoV-2-vaccination, och kommer att bidra till att lägga grunden för framtida prövningar för att utvärdera den möjliga nyttan av vaccinförstärkare hos individer med dålig immunsvar på initial vaccination.

Bakgrund

Utvecklingen av säkra och effektiva vacciner mot SARS-CoV-2 under det senaste året representerar en vetenskaplig triumf och ett genombrott för folkhälsan i kampen för att kontrollera covid-19-pandemin. Pågående vaccination av den amerikanska befolkningen har sammanfallit med en >12-faldig minskning av rapporterade COVID-19-fall från ett toppsnitt på 260 000 per dag i januari 2021 till 21 000 per dag när detta skrivs (29 maj 2021). Tyvärr har detta inte varit fallet i andra delar av världen, särskilt låg- och medelinkomstländer i den globala södern, där vaccintillgången har varit kraftigt begränsad och vaccinationsfrekvensen hittills är ganska låg. Även om ojämlikheten är mindre än ojämlikheten internationellt, finns det skillnader i vaccintillgång och -upptag bland grupper inom USA, med lägre vaccinationsfrekvens bland afroamerikaner, latinamerikaner och andra. Som ett resultat av detta förblir medlemmar i dessa grupper i ökad risk och kommer att fortsätta att utstå en oproportionerlig börda av covid-19.

En annan grupp med ökad risk att utveckla covid-19 består av personer med medicinska tillstånd eller behandlingar som orsakar immunsuppression, som därför kan misslyckas med att få ett skyddande immunsvar mot SARS-CoV-2-vaccination. Till exempel indikerar färska rapporter att antikroppssvar mot SARS-CoV-2 budbärar-RNA (mRNA)-vacciner är suboptimala i betydande andelar av solida organtransplanterade mottagare och patienter med hematologiska maligniteter. Data om patienter med bindväv och andra kroniska inflammatoriska sjukdomar är blandade, med några nyare studier som visar robusta antikroppssvar mot SARS-CoV-2-vacciner, även i de på immunsuppressiva terapier, medan en annan rapport fann att antikroppssvar hos sådana individer är reducerade och /eller försenad. Särskilt i den senare studien var reducerade antikroppssvar förknippade med närvaron av en immunförmedlad inflammatorisk sjukdom, men inte mer sannolikt i de på specifika immunsuppressiva mediciner. Däremot fann en annan ny studie att användningen av metotrexat var associerad med minskad antikropp och kluster av differentiering 8 (CD8)+ T-cellsvar på SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA-vaccinet, medan andra orala immunmodulerande läkemedel och tumörnekrosfaktor (TNF) ) inhibitorer verkade inte ha en sådan effekt.

Det är inte känt om immunsvaret på SARS-CoV-2-vaccination är nedsatt hos personer med sarkoidos. Detta är en kritisk fråga eftersom sarkoidospatienter kan löpa ökad risk för allvarliga negativa utfall av covid-19. Litteraturen om svar på andra vacciner vid sarkoidos är sparsam. En studie rapporterade ingen skillnad i antikroppssvar på influensavaccination hos obehandlade sarkoidospatienter jämfört med friska kontroller. Däremot i en annan rapport minskade antikroppssvaren på stelkrampsvaccination hos patienter med sarkoidos, av vilka 52 % fick orala kortikosteroider, även om försämringen av vaccinsvaret inte var relaterat till kortikosteroidbehandling. Det finns inga publicerade data om T-lymfocytsvar på vaccination vid sarkoidos, även om observationen att CD4+ T-cellsaktivering och proliferation är försämrad vid aktiv sarkoidos tyder på att T-cellssvaret på SARS-CoV-2-vaccination också kan minska. I avsaknad av bättre data specifika för sjukdomen lade en grupp internationella experter nyligen fram en stark rekommendation för SARS-CoV-2-vaccination hos personer med sarkoidos, och extrapolering från information om svar på andra vacciner hos patienter med reumatoid artrit, föreslagna en algoritm för justering av immunmodulerande mediciner kring vaccinationstillfället.

Bristen på information om immunsvar på SARS-CoV-2-vaccination vid sarkoidos indikerar att studier för att ta itu med detta problem är akuta. Den föreslagna undersökningen kommer att börja fylla denna kritiska kunskapslucka genom att utvärdera både antikropps- och T-cellssvar på SARS-CoV-2-vaccination hos individer med sarkoidos som är obehandlade och andra som behandlas med immunmodulerande medel i jämförelse med friska kontrollpersoner.

Forskningsplan

Allmän. Godkännande kommer att erhållas från Institutional Review Board of Northwestern University. Studien kommer att registreras hos clinicaltrials.gov före studiens startdatum.

Studiedeltagare. Tre grupper av kvinnliga och manliga försökspersoner, som alla kommer att ha avslutat primärvaccination, eller primärvaccination plus boostervaccination, med ett av de tre SARS-CoV-2-vaccinerna som för närvarande är godkända i USA (BNT162b2 [Pfizer-BioNTech], mRNA- 1273 [Moderna] eller JNJ-78436735 [Johnson & Johnson]) minst 2 veckor tidigare kommer att studeras: 1) individer med sarkoidos som inte behandlats med immunsuppressiva läkemedel; 2) individer med sarkoidos som behandlats med immunsuppressiva läkemedel, inklusive systemiska kortikosteroider, metotrexat, azatioprin, mykofenolatmofetil, leflunomid och anti-TNF monoklonala antikroppar; och 3) individer utan sarkoidos, andra immunmedierade sjukdomar, kronisk lungsjukdom, hjärtsjukdom eller malignitet, och som inte tar immunmodulerande mediciner [friska kontroller]. Sarkoidosämnen som behandlas och inte behandlas med immunsuppressiva läkemedel kommer att rekryteras från etablerade patienter som följs i lung- och kardiologiska kliniker i Northwestern Medicine Sarcoidosis Program. Friska kontrollämnen, matchade för ålder och kön med sarkoidosämnena, kommer att rekryteras från medlemmar av Northwestern Medicine och samhället i stort. Demografisk information, datum och typ av SARS-CoV-2-vaccin som tagits emot, och historia av tidigare tester för SARS-CoV-2-infektion eller symtomatisk covid-19 kommer att registreras för alla försökspersoner. För patienter med sarkoidos kommer detaljerad information om metod för sarkoidosdiagnos, sjukdomslängd, tidigare och nuvarande medicinsk behandling för sarkoidos, andra aktuella mediciner, samtidiga medicinska tillstånd, tobak och annan substansanvändning och yrke att registreras. För friska kontroller kommer pågående mediciner, tidigare medicinsk historia, tobaks- och annan substansanvändning och yrke också att registreras.

Specifikt syfte 1. Venöst blod kommer att erhållas från alla försökspersoner, och serum kommer att separeras, alikvoteras och frysas för efterföljande analys. Serum-anti-SARS-CoV-2 spikprotein IgG kommer att mätas efter SARS-CoV-2-vaccination av individer med sarkoidos som behandlats och inte behandlats med immunsuppressiva läkemedel, och ålders- och könsmatchade friska kontroller med hjälp av LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG-analys (Diasorin). Detta är en mycket känslig och specifik andra generationens analys för IgG-antikroppar mot SARS-CoV-2 trimerisk spikproteinreceptorbindande domän. Analysen har kalibrerats mot en separat SARS-CoV-2-virusneutraliseringsanalys, med ett mottagarens funktionsområde under kurvan för detektion av antikropp med virusneutraliseringskapacitet på 0,996. Diasorin TrimericS IgG-analysen fick nödtillstånd från FDA den 19 maj 2021 och kommer att ersätta den första generationens LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG-analys, som i sig korrelerade mest med virusneutraliseringskapaciteten bland fem kommersiella SARS-CoV -2 antikroppsanalyser i en nyligen genomförd studie. Det bör noteras att neutraliserande antikroppsnivåer i hög grad förutsäger immunskydd mot symtomatisk SARS-CoV-2-infektion. Serumprover kommer att förvaras frysta vid -80°C och analyseras som en sats när försökspersonens registrering och provinsamling är klar.

Effektanalys: Extrapolering från data i en nyligen genomförd studie av antikroppssvar på SARS-CoV2-vaccination hos patienter med reumatiska sjukdomar på immunsuppressiva terapier, online-kalkylatorn ClinCalc.com användes för att bestämma att upp till 80 försökspersoner per grupp kommer att krävas för att detektera en 20 % minskning av den genomsnittliga antikroppsnivån i någon av sarkoidgrupperna jämfört med friska kontroller, med en styrka på 0,80 vid alfa 0,05.

Specifikt mål 2. Mononukleära celler från perifert blod (PBMC) kommer att isoleras från antikoagulerat venöst blod från 10 försökspersoner i var och en av de två sarkoidosgrupperna och friska kontroller genom Ficoll-Paque-centrifugering, tvättas, återsuspenderas i 10 % dimetylsulfoxid/fostrets bovint serum och kryopreserverad vid -80°C. SARS-CoV-2-specifik CD4+ T-cellsaktivering kommer att analyseras med hjälp av PBMC från sarkoidospatienter som behandlats och inte behandlats med immunsuppressiva läkemedel, och ålders- och könsmatchade friska kontroller med hjälp av interferon-γ EliSpotPLUS-analysen (Mabtech). PBMC kommer att stimuleras med SARS-CoV-2 spik och nukleokapsidproteinpeptidpooler (BEI Resources), eller anti-cluster of differentiation 3 (CD3) antikropp (Mabtech) som positiv kontroll, enligt beskrivning (19). PBMC:er kommer att förbli kryokonserverade vid -80°C, tinas sedan, återsuspenderas i odlingsmedium och analyseras som en sats när försökspersonens registrering och provinsamling är klar. Alternativt kommer T-cellssvaret på vaccination att bedömas i antikoagulerat helblod med hjälp av SARS-CoV-2 QuantiFERON-analysen (Qiagen).

Statistisk analys. Betydelsen av skillnader mellan gruppmedelvärden kommer att bestämmas av Variansanalys och Dunnetts Multiple Comparison Test. P < 0,05 anses vara signifikant.