Respuesta inmune a la vacunación contra el SARS-CoV-2/COVID-19 en la sarcoidosis

Introducción, Hipótesis y Objetivos Específicos

Las personas con sarcoidosis, en particular aquellas con compromiso pulmonar y/o cardíaco significativo, que se infectan con el SARS-CoV-2 probablemente tengan un mayor riesgo de complicaciones o muerte por COVID-19. Si bien las vacunas contra el SARS-CoV-2 son muy eficaces para prevenir la COVID-19 en la población general, se desconoce si la vacunación brinda una protección similar en personas con sarcoidosis. Los investigadores plantean la hipótesis de que las personas con sarcoidosis desarrollan anticuerpos y un grupo de respuestas inmunitarias mediadas por células T de diferenciación 4 (CD4)+ menos sólidas a la vacunación contra el SARS-CoV-2 que las personas sanas, tanto como consecuencia de la enfermedad en sí como como resultado de tratamiento con medicamentos inmunosupresores.

Objetivo específico 1. Determinar los niveles de anticuerpos IgG contra la proteína del pico del SARS-CoV-2 en sangre después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en personas con sarcoidosis tratadas y no tratadas con medicamentos inmunosupresores, en comparación con controles sanos de la misma edad y sexo.

Objetivo específico 2. Determinar los niveles de activación específica del SARS-CoV-2 de las células T CD4+ de sangre periférica después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 en personas con sarcoidosis tratadas y no tratadas con medicamentos inmunosupresores, en comparación con personas sanas de la misma edad y sexo. control S.

Los resultados de esta investigación abordarán una brecha crítica en la comprensión de las respuestas a las vacunas en personas con sarcoidosis. Además, el estudio contribuirá con el conocimiento necesario para informar las recomendaciones de los médicos a los pacientes con sarcoidosis con respecto al riesgo de infección después de la vacunación contra el SARS-CoV-2, y ayudará a sentar las bases para futuros ensayos para evaluar el posible beneficio de los refuerzos de la vacuna en personas con mala salud. respuestas inmunitarias a la vacunación inicial.

Fondo

El desarrollo de vacunas seguras y efectivas contra el SARS-CoV-2 durante el año pasado representa un triunfo científico y un avance de salud pública en la batalla para controlar la pandemia de COVID-19. La vacunación en curso de la población de EE. UU. ha coincidido con una reducción de más de 12 veces en los casos de COVID-19 informados desde un promedio máximo de 260 000 por día en enero de 2021 a 21 000 por día al momento de escribir este artículo (29 de mayo de 2021). Desafortunadamente, este no ha sido el caso en otras partes del mundo, particularmente en los países de ingresos bajos y medianos del Sur Global, donde la disponibilidad de vacunas ha sido severamente limitada y las tasas de vacunación hasta ahora son bastante bajas. Aunque menos que la desigualdad a nivel internacional, existen disparidades en el acceso a la vacuna y la aceptación entre los grupos dentro de los EE. UU., con tasas de vacunación más bajas entre los afroamericanos, los latinoamericanos y otros. Como resultado, los miembros de estos grupos siguen teniendo un mayor riesgo y seguirán soportando una carga desproporcionada de COVID-19.

Otro grupo con mayor riesgo de desarrollar COVID-19 está compuesto por personas con afecciones médicas o en tratamientos que causan supresión inmunológica y que, por lo tanto, pueden no generar una respuesta inmunológica protectora a la vacunación contra el SARS-CoV-2. Por ejemplo, informes recientes indican que las respuestas de anticuerpos a las vacunas de ARN mensajero (ARNm) del SARS-CoV-2 son subóptimas en proporciones sustanciales de receptores de trasplantes de órganos sólidos y pacientes con neoplasias malignas hematológicas. Los datos sobre pacientes con tejido conectivo y otras enfermedades inflamatorias crónicas son mixtos, con algunos estudios recientes que muestran respuestas sólidas de anticuerpos a las vacunas contra el SARS-CoV-2, incluso en aquellos que reciben terapias inmunosupresoras, mientras que otro informe encontró que las respuestas de anticuerpos en tales individuos se reducen y /o retrasado. En particular, en el último estudio, las respuestas de anticuerpos reducidas se asociaron con la presencia de una enfermedad inflamatoria mediada por el sistema inmunitario, pero no es más probable en aquellos que toman medicamentos inmunosupresores específicos. Por el contrario, otro estudio reciente encontró que el uso de metotrexato se asoció con una disminución de las respuestas de anticuerpos y un grupo de células T de diferenciación 8 (CD8)+ a la vacuna de ARNm del SARS-CoV-2 BNT162b2, mientras que otros fármacos inmunomoduladores orales y el factor de necrosis tumoral (TNF ) los inhibidores no parecieron tener tal efecto.

No se sabe si la respuesta inmunitaria a la vacunación contra el SARS-CoV-2 se ve afectada en personas con sarcoidosis. Esta es una pregunta crítica porque los pacientes con sarcoidosis pueden tener un mayor riesgo de resultados adversos graves de COVID-19. La literatura sobre las respuestas a otras vacunas en la sarcoidosis es escasa. Un estudio no informó diferencias en la respuesta de anticuerpos a la vacunación contra la influenza en pacientes con sarcoidosis no tratados en comparación con controles sanos. Por el contrario, en otro informe, las respuestas de anticuerpos a la vacuna contra el tétanos se redujeron en pacientes con sarcoidosis, 52 % de los cuales tomaban corticosteroides orales, aunque el deterioro en la respuesta a la vacuna no estuvo relacionado con la terapia con corticosteroides. No hay datos publicados sobre las respuestas de los linfocitos T a la vacunación en la sarcoidosis, aunque la observación de que la activación y la proliferación de las células T CD4+ están alteradas en la sarcoidosis activa sugiere que la respuesta de las células T a la vacunación contra el SARS-CoV-2 también puede reducirse. A falta de mejores datos específicos de la enfermedad, un grupo de expertos internacionales presentó recientemente una fuerte recomendación para la vacunación contra el SARS-CoV-2 en personas con sarcoidosis, y extrapolando la información sobre las respuestas a otras vacunas en pacientes con artritis reumatoide, propuso un algoritmo para el ajuste de medicamentos inmunomoduladores alrededor del momento de la vacunación.

La falta de información sobre las respuestas inmunitarias a la vacunación contra el SARS-CoV-2 en la sarcoidosis indica que se necesitan con urgencia estudios para abordar este problema. La investigación propuesta comenzará a llenar este vacío crítico de conocimiento al evaluar las respuestas de anticuerpos y células T a la vacunación contra el SARS-CoV-2 en personas con sarcoidosis que no reciben tratamiento y otras que reciben tratamiento con agentes inmunomoduladores en comparación con sujetos de control sanos.

Plan de investigación

General. Se obtendrá la aprobación de la Junta de Revisión Institucional de la Universidad Northwestern. El estudio se registrará en Clinicaltrials.gov. antes de la fecha de inicio del estudio.

Participantes del estudio. Tres grupos de sujetos femeninos y masculinos, todos los cuales habrán completado la vacunación primaria, o la vacunación primaria más la vacunación de refuerzo, con una de las tres vacunas contra el SARS-CoV-2 actualmente autorizadas en los EE. UU. (BNT162b2 [Pfizer-BioNTech], mRNA- 1273 [Moderna] o JNJ-78436735 [Johnson & Johnson]) al menos 2 semanas antes, se estudiarán: 1) individuos con sarcoidosis no tratados con medicamentos inmunosupresores; 2) individuos con sarcoidosis tratados con medicamentos inmunosupresores, incluidos corticosteroides sistémicos, metotrexato, azatioprina, micofenolato de mofetilo, leflunomida y anticuerpos monoclonales anti-TNF; y 3) individuos sin sarcoidosis, otras enfermedades inmunomediadas, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardíaca o malignidad, y que no toman medicamentos inmunomoduladores [controles sanos]. Los sujetos con sarcoidosis tratados y no tratados con medicamentos inmunosupresores se reclutarán de pacientes establecidos seguidos en las Clínicas pulmonares y de cardiología del Programa de sarcoidosis de Northwestern Medicine. Los sujetos de control sanos, emparejados por edad y sexo con los sujetos con sarcoidosis, serán reclutados de miembros de la comunidad de Northwestern Medicine y de la comunidad en general. La información demográfica, las fechas y el tipo de vacuna contra el SARS-CoV-2 recibida y el historial de pruebas previas para la infección por SARS-CoV-2 o COVID-19 sintomático se registrarán para todos los sujetos. Para los sujetos con sarcoidosis, se registrará información detallada sobre el método de diagnóstico de la sarcoidosis, la duración de la enfermedad, el tratamiento médico pasado y presente para la sarcoidosis, otros medicamentos actuales, condiciones médicas comórbidas, consumo de tabaco y otras sustancias, y ocupación. Para los controles de salud, se registrarán asimismo los medicamentos actuales, la historia clínica anterior, el consumo de tabaco y otras sustancias y la ocupación.

Objetivo específico 1. Se obtendrá sangre venosa de todos los sujetos y el suero se separará, se dividirá en alícuotas y se congelará para su posterior análisis. Se medirá IgG de proteína de pico anti-SARS-CoV-2 en suero después de la vacunación contra el SARS-CoV-2 de personas con sarcoidosis tratadas y no tratadas con medicamentos inmunosupresores, y controles sanos de la misma edad y sexo utilizando el LIAISON SARS-CoV-2 Ensayo TrimericS IgG (Diasorin). Este es un ensayo de segunda generación altamente sensible y específico para anticuerpos IgG contra el dominio de unión al receptor de proteína de punta trimérica del SARS-CoV-2. El ensayo se ha calibrado frente a un ensayo de neutralización del virus SARS-CoV-2 separado, con un área característica operativa del receptor bajo la curva para la detección de anticuerpos con una capacidad de neutralización del virus de 0,996. El ensayo Diasorin TrimericS IgG recibió la autorización de uso de emergencia de la FDA el 19 de mayo de 2021 y reemplazará al ensayo LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG de primera generación, que a su vez se correlacionó más altamente con la capacidad de neutralización del virus entre cinco SARS-CoV comerciales. -2 ensayos de anticuerpos en un estudio reciente. Cabe señalar que los niveles de anticuerpos neutralizantes son altamente predictivos de la protección inmunológica contra la infección sintomática por SARS-CoV-2. Las muestras de suero se almacenarán congeladas a -80 °C y se analizarán como un lote cuando se complete el registro de sujetos y la adquisición de muestras.

Análisis de potencia: extrapolando los datos de un estudio reciente de las respuestas de anticuerpos a la vacunación contra el SARS-CoV2 en pacientes con enfermedades reumáticas que reciben terapias inmunosupresoras, la calculadora de tamaño de muestra en línea ClinCalc.com se utilizó para determinar que se requerirán hasta 80 sujetos por grupo para detectar una reducción del 20 % en el nivel promedio de anticuerpos en cualquiera de los grupos de sarcoide en comparación con los controles sanos, con una potencia de 0,80 en alfa 0,05.

Objetivo específico 2. Se aislarán células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de sangre venosa anticoagulada de 10 sujetos en cada uno de los dos grupos de sarcoidosis y controles sanos mediante centrifugación con Ficoll-Paque, se lavarán, se resuspenderán en dimetilsulfóxido al 10 %/suero fetal bovino y se criopreservarán. a -80°C. La activación de células T CD4+ específicas del SARS-CoV-2 se analizará utilizando PBMC de sujetos con sarcoidosis tratados y no tratados con medicamentos inmunosupresores, y controles sanos de la misma edad y sexo utilizando el ensayo EliSpotPLUS de interferón-γ (Mabtech). Las PBMC se estimularán con conjuntos de péptidos de proteína de nucleocápside y pico de SARS-CoV-2 (BEI Resources), o anticuerpo anti-grupo de diferenciación 3 (CD3) (Mabtech) como control positivo, como se describe (19). Las PBMC permanecerán crioconservadas a -80 °C, luego se descongelarán, se resuspenderán en medio de cultivo y se analizarán como un lote cuando se completen el registro de sujetos y la adquisición de muestras. Como alternativa, la respuesta de las células T a la vacunación se evaluará en sangre total anticoagulada mediante el ensayo SARS-CoV-2 QuantiFERON (Qiagen).

Análisis estadístico. La importancia de las diferencias entre las medias de los grupos se determinará mediante el análisis de varianza y la prueba de comparación múltiple de Dunnett. P < 0,05 se considerará significativo.