Immuunrespons op SARS-CoV-2/COVID-19-vaccinatie bij sarcoïdose

Inleiding, hypothese en specifieke doelstellingen

Mensen met sarcoïdose, met name degenen met significante long- en/of cardiale betrokkenheid, die besmet raken met SARS-CoV-2, lopen waarschijnlijk een verhoogd risico op complicaties of overlijden door COVID-19. Hoewel SARS-CoV-2-vaccins zeer effectief zijn bij het voorkomen van COVID-19 bij de algemene bevolking, is het onbekend of vaccinatie een vergelijkbare bescherming biedt bij mensen met sarcoïdose. De onderzoekers veronderstellen dat mensen met sarcoïdose een minder robuust antilichaam en cluster van differentiatie 4 (CD4)+ T-cel-gemedieerde immuunresponsen op SARS-CoV-2-vaccinatie ontwikkelen dan gezonde individuen, zowel als gevolg van de ziekte zelf als als gevolg van behandeling met immunosuppressiva.

Specifiek doel 1. Bepaal de anti-SARS-CoV-2-spike-eiwit-IgG-antilichaamspiegels in het bloed na SARS-CoV-2-vaccinatie bij personen met sarcoïdose die zijn behandeld en niet zijn behandeld met immunosuppressiva, in vergelijking met gezonde controles van dezelfde leeftijd en geslacht.

Specifiek doel 2. Bepaal niveaus van SARS-CoV-2-specifieke activering van CD4+ T-cellen in het perifere bloed na SARS-CoV-2-vaccinatie bij personen met sarcoïdose die zijn behandeld en niet zijn behandeld met immunosuppressieve medicatie, in vergelijking met gezonde personen van dezelfde leeftijd en geslacht controles.

De resultaten van dit onderzoek zullen een kritische leemte dichten in het begrip van vaccinresponsen bij mensen met sarcoïdose. Bovendien zal het onderzoek de kennis bijdragen die nodig is om de aanbevelingen van clinici aan sarcoïdosepatiënten te informeren over het risico op infectie na SARS-CoV-2-vaccinatie, en zal het de basis helpen leggen voor toekomstige onderzoeken om het mogelijke voordeel van vaccinboosters bij personen met een slechte gezondheid te evalueren. immuunresponsen op de eerste vaccinatie.

Achtergrond

De ontwikkeling van veilige en effectieve vaccins tegen SARS-CoV-2 in het afgelopen jaar vertegenwoordigt een wetenschappelijke triomf en een doorbraak op het gebied van de volksgezondheid in de strijd om de COVID-19-pandemie onder controle te krijgen. De voortdurende vaccinatie van de Amerikaanse bevolking viel samen met een >12-voudige vermindering van het aantal gemelde COVID-19-gevallen van een piekgemiddelde van 260.000 per dag in januari 2021 tot 21.000 per dag vanaf dit schrijven (29 mei 2021). Helaas is dit niet het geval geweest in andere delen van de wereld, met name in de lage- en middeninkomenslanden van het Globale Zuiden, waar de beschikbaarheid van vaccins ernstig beperkt is en de vaccinatiegraad tot nu toe vrij laag is. Hoewel er minder internationale ongelijkheid is, zijn er verschillen in de toegang tot en het gebruik van vaccins tussen groepen in de VS, met lagere vaccinatiegraad onder Afro-Amerikanen, Latijns-Amerikanen en anderen. Als gevolg hiervan blijven leden van deze groepen een verhoogd risico lopen en zullen ze een onevenredige last van COVID-19 blijven dragen.

Een andere groep met een verhoogd risico op het ontwikkelen van COVID-19 bestaat uit mensen met medische aandoeningen of onder behandelingen die immuunonderdrukking veroorzaken, die daarom mogelijk geen beschermende immuunrespons op gang brengen tegen SARS-CoV-2-vaccinatie. Recente rapporten geven bijvoorbeeld aan dat antilichaamresponsen op SARS-CoV-2 messenger RNA (mRNA)-vaccins suboptimaal zijn bij suboptimale percentages van ontvangers van solide-orgaantransplantaties en patiënten met hematologische maligniteiten. Gegevens over patiënten met bindweefsel en andere chronische ontstekingsziekten zijn gemengd, met enkele recente onderzoeken die robuuste antilichaamresponsen op SARS-CoV-2-vaccins laten zien, zelfs bij patiënten die immunosuppressieve therapieën krijgen, terwijl een ander rapport aantoonde dat antilichaamresponsen bij dergelijke personen zijn verminderd en /of vertraagd. Met name in de laatste studie waren verminderde antilichaamresponsen geassocieerd met de aanwezigheid van een immuungemedieerde ontstekingsziekte, maar niet waarschijnlijker bij degenen die specifieke immunosuppressieve medicatie gebruiken. Een andere recente studie toonde daarentegen aan dat het gebruik van methotrexaat geassocieerd was met verminderde antilichaam- en cluster van differentiatie 8 (CD8)+ T-celresponsen op het SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA-vaccin, terwijl andere orale immunomodulerende geneesmiddelen en tumornecrosefactor (TNF) )-remmers leken niet zo'n effect te hebben.

Of de immuunrespons op SARS-CoV-2-vaccinatie verminderd is bij mensen met sarcoïdose is niet bekend. Dit is een cruciale vraag omdat sarcoïdosepatiënten mogelijk een verhoogd risico lopen op ernstige nadelige gevolgen van COVID-19. De literatuur over reacties op andere vaccins bij sarcoïdose is schaars. Eén studie rapporteerde geen verschil in de antilichaamrespons op griepvaccinatie bij onbehandelde sarcoïdosepatiënten in vergelijking met gezonde controles. In een ander rapport daarentegen waren de antilichaamresponsen op tetanusvaccinatie verminderd bij patiënten met sarcoïdose, van wie 52% orale corticosteroïden gebruikte, hoewel de verslechtering van de vaccinrespons geen verband hield met de behandeling met corticosteroïden. Er zijn geen gepubliceerde gegevens over de respons van T-lymfocyten op vaccinatie bij sarcoïdose, hoewel de waarneming dat activering en proliferatie van CD4+-T-cellen verminderd zijn bij actieve sarcoïdose, suggereert dat de respons van T-cellen op SARS-CoV-2-vaccinatie ook verminderd kan zijn. Bij gebrek aan betere gegevens die specifiek zijn voor de ziekte, heeft een groep internationale experts onlangs een sterke aanbeveling gedaan voor SARS-CoV-2-vaccinatie bij mensen met sarcoïdose, en op basis van informatie over reacties op andere vaccins bij patiënten met reumatoïde artritis, voorgesteld een algoritme voor aanpassing van immunomodulerende medicatie rond het tijdstip van vaccinatie.

Het gebrek aan informatie over immuunresponsen op SARS-CoV-2-vaccinatie bij sarcoïdose geeft aan dat studies om dit probleem aan te pakken dringend nodig zijn. Het voorgestelde onderzoek zal beginnen met het opvullen van deze kritieke kennislacune door zowel antilichaam- als T-celresponsen op SARS-CoV-2-vaccinatie te beoordelen bij personen met sarcoïdose die onbehandeld zijn en anderen die worden behandeld met immunomodulerende middelen in vergelijking met gezonde controlepersonen.

Onderzoeksplan

Algemeen. Goedkeuring zal worden verkregen van de Institutional Review Board van Northwestern University. De studie zal worden geregistreerd bij clinicaltrials.gov voor de startdatum van de studie.

Studie deelnemers. Drie groepen vrouwelijke en mannelijke proefpersonen, die allemaal de primaire vaccinatie, of primaire vaccinatie plus boostervaccinatie, hebben voltooid met een van de drie SARS-CoV-2-vaccins die momenteel in de VS zijn goedgekeurd (BNT162b2 [Pfizer-BioNTech], mRNA- 1273 [Moderna] of JNJ-78436735 [Johnson & Johnson]) ten minste 2 weken eerder worden onderzocht: 1) personen met sarcoïdose die niet worden behandeld met immunosuppressieve medicatie; 2) personen met sarcoïdose behandeld met immunosuppressiva, waaronder systemische corticosteroïden, methotrexaat, azathioprine, mycofenolaatmofetil, leflunomide en anti-TNF monoklonale antilichamen; en 3) personen zonder sarcoïdose, andere immuungemedieerde ziekten, chronische longziekte, hartziekte of maligniteit, en die geen immunomodulerende medicatie gebruiken [gezonde controles]. Patiënten met sarcoïdose die wel en niet worden behandeld met immunosuppressieve medicatie zullen worden gerekruteerd uit gevestigde patiënten die worden gevolgd in de long- en cardiologieklinieken van het Northwestern Medicine Sarcoidosis Program. Gezonde controlepersonen, qua leeftijd en geslacht gematcht met de sarcoïdosepatiënten, zullen worden gerekruteerd uit leden van de Northwestern Medicine-gemeenschap en de gemeenschap in het algemeen. Demografische informatie, datums en type ontvangen SARS-CoV-2-vaccin en geschiedenis van eerdere tests voor SARS-CoV-2-infectie of symptomatische COVID-19 zullen voor alle proefpersonen worden geregistreerd. Voor patiënten met sarcoïdose wordt gedetailleerde informatie over de methode van sarcoïdose-diagnose, ziekteduur, vroegere en huidige medische therapie voor sarcoïdose, andere huidige medicijnen, comorbide medische aandoeningen, tabaks- en ander middelengebruik en beroep geregistreerd. Voor gezonde controles worden de huidige medicatie, de medische geschiedenis in het verleden, het gebruik van tabak en andere middelen en het beroep eveneens geregistreerd.

Specifiek doel 1. Van alle proefpersonen wordt veneus bloed afgenomen en het serum wordt gescheiden, in porties verdeeld en ingevroren voor latere analyse. Serum anti-SARS-CoV-2 spike-eiwit IgG zal worden gemeten na SARS-CoV-2-vaccinatie van personen met sarcoïdose die zijn behandeld en niet zijn behandeld met immunosuppressieve medicatie, en van leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles met behulp van de LIAISON SARS-CoV-2 TrimericS IgG-assay (Diasorin). Dit is een zeer gevoelige en specifieke test van de tweede generatie voor IgG-antilichamen tegen SARS-CoV-2 trimeer spike-eiwitreceptorbindingsdomein. De assay is gekalibreerd tegen een afzonderlijke SARS-CoV-2-virusneutralisatieassay, met een kenmerkend gebied onder de curve voor de detectie van antilichamen met een virusneutralisatiecapaciteit van 0,996. De Diasorin TrimericS IgG-assay kreeg op 19 mei 2021 toestemming voor gebruik in noodgevallen van de FDA en zal de LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG-assay van de eerste generatie vervangen, die zelf het sterkst correleerde met het virusneutraliserende vermogen van vijf commerciële SARS-CoV -2 antilichaamtesten in een recente studie. Opgemerkt moet worden dat neutraliserende antilichaamniveaus in hoge mate voorspellend zijn voor immuunbescherming tegen symptomatische SARS-CoV-2-infectie. Serummonsters worden ingevroren bewaard bij -80 °C en als een batch getest wanneer de inschrijving van de proefpersoon en de monsterverwerving zijn voltooid.

Power-analyse: extrapolatie van gegevens in een recent onderzoek naar antilichaamresponsen op SARS-CoV2-vaccinatie bij patiënten met reumatische aandoeningen die immunosuppressieve therapieën ondergaan, de online steekproefcalculator ClinCalc.com werd gebruikt om te bepalen dat tot 80 proefpersonen per groep nodig zullen zijn om een ​​vermindering van 20% van het gemiddelde antilichaamniveau in een van de sarcoïdgroepen te detecteren in vergelijking met gezonde controles, met een vermogen van 0,80 bij alfa 0,05.

Specifiek doel 2. Perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's) zullen worden geïsoleerd uit ontstold veneus bloed van 10 proefpersonen in elk van de twee sarcoïdosegroepen en gezonde controles door middel van Ficoll-Paque-centrifugering, gewassen, opnieuw gesuspendeerd in 10% dimethylsulfoxide/foetaal runderserum en gecryopreserveerd. bij -80°C. SARS-CoV-2-specifieke CD4+ T-celactivering zal worden getest met behulp van PBMC's van patiënten met sarcoïdose die wel en niet zijn behandeld met immunosuppressieve medicatie, en gezonde controles die zijn afgestemd op leeftijd en geslacht met behulp van de interferon-γ EliSpotPLUS-test (Mabtech). PBMC's zullen worden gestimuleerd met SARS-CoV-2 spike- en nucleocapside-eiwitpeptidepools (BEI Resources), of anti-cluster van differentiatie 3 (CD3) antilichaam (Mabtech) als positieve controle, zoals beschreven (19). PBMC's blijven gecryopreserveerd bij -80°C, worden vervolgens ontdooid, opnieuw gesuspendeerd in kweekmedium en als een batch getest wanneer de inschrijving van de proefpersoon en de afname van het monster zijn voltooid. Als alternatief zal de T-celrespons op vaccinatie worden beoordeeld in volbloed met anticoagulantia met behulp van de SARS-CoV-2 QuantiFERON-assay (Qiagen).

Statistische analyse. De significantie van verschillen tussen groepsgemiddelden zal worden bepaald door Variantieanalyse en Dunnett's Multiple Comparison Test. P < 0,05 wordt als significant beschouwd.