Étude du MRx0518 et de l'avelumab chez des patients atteints d'un carcinome urothélial (AVENU)

Critère d'intégration

1. Disposé et capable de fournir un consentement éclairé.
2. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
3. Carcinome à cellules transitionnelles localement avancé ou métastatique non résécable confirmé histologiquement de l'urothélium.
4. Maladie de stade IV documentée (selon le système TNM (American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis), 7e édition) (AJCC 2012) au début de la chimiothérapie de première ligne.
5. Chimiothérapie de première ligne antérieure consistant en au moins 4 mais pas plus de 6 cycles de gemcitabine + cisplatine et/ou gemcitabine + carboplatine et/ou méthotrexate dose-dense, vinblastine, doxorubicine et cisplatine (ddMVAC) avec la dernière dose reçue au moins 4, et pas plus de 10 semaines avant la date de la première dose de traitement à l'étude.
6. Aucune preuve de MP pendant ou après la chimiothérapie de première ligne (c.-à-d. PR ou SD en cours selon RECIST v1.1).
7. Au moins 1 lésion mesurable selon RECIST v1.1 après la fin de la chimiothérapie de première intention.
8. Disposé à subir des biopsies tumorales de novo obligatoires au départ et au cycle 3 en l'absence de matériel de biopsie existant sans traitement intermédiaire.
9. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse, y compris :

    1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/mm^3 ou ≥1,5 × 10^9/L ;
    2. Plaquettes ≥100 000/mm^3 ou ≥100 × 10^9/L ;
    3. Hémoglobine ≥9 g/dL (peut avoir été transfusé).
11. Fonction rénale adéquate, définie comme une clairance de la créatinine estimée ≥ 30 mL/min (la clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme de l'établissement).

12. Fonction hépatique adéquate, y compris :

    1. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ;
    2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, ou, pour les patients présentant une maladie métastatique documentée au foie, AST et ALT ≤ 5 × LSN.
13. Test de grossesse sérique (pour les femmes en âge de procréer) négatif lors du dépistage.
14. Les patientes en âge de procréer qui sont, de l'avis de l'investigateur, sexuellement actives et à risque de grossesse, doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose du traitement assigné.
15. Disposé à suivre les directives contraceptives spécifiques au protocole pendant toute la durée de l'étude

Critère d'exclusion:

1. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur Grade NCI-CTCAE > 1) au moment de l'inscription ; cependant, alopécie, neuropathie sensorielle Grade ≤2 est acceptable ; ou d'autres EI de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
2. Immunothérapie antérieure avec IL-2, interféron (IFN)-α, ou un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou protéine-4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA -4) anticorps (y compris ipilimumab), ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire.
3. Traitement systémique adjuvant ou néoadjuvant antérieur dans les 12 mois suivant l'inscription.
4. Métastases symptomatiques connues du système nerveux central (SNC) nécessitant des stéroïdes. Les patients présentant des métastases du SNC précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'inscription, ont interrompu le traitement aux corticostéroïdes pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement stables.
5. La RC à la chimiothérapie à base de platine précédente pour une maladie localement avancée ou métastatique a reçu des antibiotiques systémiques dans les 2 semaines précédant la première dose.
6. A reçu des antibiotiques systémiques dans les 2 semaines précédant la première dose.
7. Malignité antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement a le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental pour cette étude.
8. Patientes enceintes ou allaitantes.
9. Allergie à l'amoxicilline/acide clavulanique, à l'érythromycine et à l'imipénème.
10. Incapacité connue pour la prise orale de gélules.
11. Infection active nécessitant un traitement systémique.
12. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (grade ≥ 3), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus de contrôle des symptômes de l'asthme selon l'Initiative mondiale pour l'asthme 2015).
13. Hypersensibilité antérieure connue ou suspectée aux médicaments à l'étude ou à tout composant de leurs formulations.

14. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude, SAUF ce qui suit :

    1. Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (p. ex., injection intra-articulaire);
    2. Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
    3. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie [TDM]).
15. Diagnostic d'immunodéficience antérieure ou de greffe d'organe nécessitant un traitement immunosuppresseur.
16. Test positif pour l'infection à VIH ou SIDA connu.
17. Preuve d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
18. La vaccination avec des vaccins vivants dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant l'étude est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés (par exemple, les vaccins antigrippaux inactivés). La vaccination avec des vaccins COVID-19 approuvés est autorisée à tout moment avant et/ou pendant l'étude, sauf les jours d'administration d'Avelumab.
19. Diagnostic de toute autre tumeur maligne dans les 5 ans précédant l'inscription, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou d'un carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus, cancer de la prostate de bas grade (Gleason ≤ 6) sous surveillance sans aucun plan de traitement intervention chirurgicale (par exemple, chirurgie, radiothérapie ou castration) ou un cancer de la prostate qui a été traité de manière adéquate par prostatectomie ou radiothérapie et qui ne présente actuellement aucun signe de maladie ou de symptômes.
20. Participer à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inscription. Les études observationnelles sont autorisées.
21. Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou d'une maladie hypo ou hyperthyroïdienne ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
22. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
23. Les patients qui sont des membres du personnel du site expérimental directement impliqués dans la conduite de l'étude et les membres de leur famille, ou des membres du personnel du site autrement supervisés par l'investigateur.
24. Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris, mais sans s'y limiter, la colite, la maladie inflammatoire de l'intestin, la pneumonite et la fibrose pulmonaire ; état psychiatrique, y compris idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou une anomalie de laboratoire qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.