Studie av MRx0518 og Avelumab hos pasienter med urotelialt karsinom (AVENU)

Inklusjonskriterier

1. Villig og i stand til å gi informert samtykke.
2. Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Histologisk bekreftet ikke-opererbart lokalt avansert eller metastatisk overgangscellekarsinom i urothelium.
4. Dokumentert Stage IV sykdom (i henhold til American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis (TNM) system, 7. utgave) (AJCC 2012) ved starten av førstelinjekjemoterapi.
5. Tidligere førstelinjekjemoterapi bestående av minst 4 men ikke mer enn 6 sykluser av gemcitabin + cisplatin og/eller gemcitabin + karboplatin og/eller dosetett metotreksat, vinblastin, doksorubicin og cisplatin (ddMVAC) med siste dose mottatt ikke mindre enn 4, og ikke mer enn 10 uker før datoen for første studiebehandlingsdose.
6. Ingen tegn på PD under eller etter førstelinjekjemoterapi (dvs. pågående PR eller SD per RECIST v1.1).
7. Minst 1 målbar lesjon per RECIST v1.1 etter fullført førstelinjekjemoterapi.
8. Villig til å gjennomgå obligatoriske de novo tumorbiopsier ved baseline og syklus 3 i fravær av eksisterende biopsimateriale uten intervenerende terapi.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.

10. Tilstrekkelig benmargsfunksjon, inkludert:

    1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm^3 eller ≥1,5 × 10^9/L;
    2. Blodplater ≥100 000/mm^3 eller ≥100 × 10^9/L;
    3. Hemoglobin ≥9 g/dL (kan ha blitt transfundert).
11. Adekvat nyrefunksjon, definert som estimert kreatininclearance ≥30 ml/min (kreatininclearance bør beregnes per institusjonell standard).

12. Tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert:

    1. Totalt serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN);
    2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, eller, for pasienter med dokumentert metastatisk sykdom i leveren, ASAT og ALT ≤5 × ULN.
13. Serumgraviditetstest (for kvinner i fertil alder) negativ ved screening.
14. Kvinnelige pasienter i fertil alder som, etter utrederens oppfatning, er seksuelt aktive og i fare for graviditet, må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom hele studien og i minst 30 dager etter siste dose av tildelt behandling.
15. Villig til å følge protokollspesifikk prevensjonsveiledning i løpet av studien

Ekskluderingskriterier:

1. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling NCI-CTCAE Grade >1) på tidspunktet for registrering; alopecia, sensorisk nevropati Grad ≤2 er imidlertid akseptabelt; eller andre grad ≤2 AE som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er akseptable.
2. Tidligere immunterapi med IL-2, interferon (IFN)-α, eller et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert protein-4 (CTLA) -4) antistoff (inkludert ipilimumab), eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller immunsjekkpunktveier.
3. Tidligere adjuvant eller neoadjuvant systemisk terapi innen 12 måneder etter registrering.
4. Kjente symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som krever steroider. Pasienter med tidligere diagnostiserte CNS-metastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før påmelding, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 4 uker og er nevrologisk stabile.
5. CR til den foregående platinabaserte kjemoterapien for lokalt avansert eller metastatisk sykdom mottok systemiske antibiotika innen 2 uker før første dose.
6. Fikk systemisk antibiotika innen 2 uker før første dose.
7. Tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet for denne studien.
8. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer.
9. Allergi mot amoksicillin/klavulansyre, erytromycin og imipenem.
10. Kjent manglende evne til oralt inntak av kapsler.
11. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
12. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad ≥3), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (dvs. 3 eller flere trekk ved astmasymptomkontroll i henhold til Global Initiative for Asthma 2015).
13. Kjent tidligere eller mistenkt overfølsomhet overfor studiemedisiner eller en hvilken som helst komponent i deres formuleringer.

14. Bruk av immunsuppressiv medisin innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen, UNNTATT følgende:

    1. Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon);
    2. Systemkortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag av prednison eller tilsvarende;
    3. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med datastyrt tomografi [CT]-skanning).
15. Diagnostisering av tidligere immunsvikt eller organtransplantasjon som krever immunsuppressiv terapi.
16. Positiv test for HIV-infeksjon eller kjent AIDS.
17. Bevis på hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt).
18. Vaksinasjon med levende vaksiner innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen og under studien er forbudt, bortsett fra administrering av inaktiverte vaksiner (for eksempel inaktiverte influensavaksiner). Vaksinasjon med godkjente covid-19-vaksiner er tillatt når som helst før og/eller under studien bortsett fra dagene av Avelumab-administrasjon.
19. Diagnostisering av annen malignitet innen 5 år før påmelding, bortsett fra tilstrekkelig behandlet basalcelle- eller plateepitelhudkreft, eller karsinom in situ i bryst eller livmorhals, lavgradig (Gleason ≤6) prostatakreft under overvåking uten planer for behandling intervensjon (f.eks. kirurgi, stråling eller kastrering), eller prostatakreft som har blitt tilstrekkelig behandlet med prostatektomi eller strålebehandling og foreløpig uten tegn på sykdom eller symptomer.
20. Deltakelse i andre studier som involverer forsøksmedisin(er) innen 4 uker før påmelding. Observasjonsstudier er tillatt.
21. Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdom som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
22. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (<6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (<6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering.
23. Pasienter som er ansatte på undersøkelsesstedet som er direkte involvert i gjennomføringen av studien og deres familiemedlemmer, eller anleggsmedarbeidere på annen måte overvåket av etterforskeren.
24. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert men ikke begrenset til kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, pneumonitt og lungefibrose; psykiatrisk tilstand inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.