Estudio de MRx0518 y Avelumab en pacientes con carcinoma urotelial (AVENU)

Criterios de inclusión

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado.
2. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento.
3. Carcinoma de células de transición del urotelio localmente avanzado o metastásico no resecable confirmado histológicamente.
4. Enfermedad en estadio IV documentada (según el sistema American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metástasis (TNM), 7.ª edición) (AJCC 2012) al comienzo de la quimioterapia de primera línea.
5. Quimioterapia previa de primera línea que consta de al menos 4 pero no más de 6 ciclos de gemcitabina + cisplatino y/o gemcitabina + carboplatino y/o dosis densa de metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino (ddMVAC) con la última dosis recibida no menos de 4, y no más de 10 semanas antes de la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio.
6. No hay evidencia de PD durante o después de la quimioterapia de primera línea (es decir, PR o SD en curso según RECIST v1.1).
7. Al menos 1 lesión medible por RECIST v1.1 después de completar la quimioterapia de primera línea.
8. Dispuesto a someterse a biopsias tumorales obligatorias de novo al inicio y en el Ciclo 3 en ausencia de material de biopsia existente sin terapia intermedia.
9. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

10. Función adecuada de la médula ósea, que incluye:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm^3 o ≥1,5 × 10^9/L;
    2. Plaquetas ≥100.000/mm^3 o ≥100 × 10^9/L;
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL (puede haber sido transfundida).
11. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional).

12. Función hepática adecuada, que incluye:

    1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN);
    2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN o, para pacientes con enfermedad metastásica documentada en el hígado, AST y ALT ≤5 × ULN.
13. Prueba de embarazo en suero (para mujeres en edad fértil) negativa en la selección.
14. Las pacientes en edad fértil que, en opinión del investigador, sean sexualmente activas y tengan riesgo de embarazo, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del tratamiento asignado.
15. Dispuesto a seguir la guía anticonceptiva específica del protocolo durante la duración del estudio

Criterio de exclusión:

1. Toxicidad persistente relacionada con el tratamiento previo Grado NCI-CTCAE >1) en el momento de la inscripción; sin embargo, la alopecia, neuropatía sensorial Grado ≤2 es aceptable; u otros EA de grado ≤2 que no constituyan un riesgo de seguridad según el juicio del investigador son aceptables.
2. Inmunoterapia previa con IL-2, interferón (IFN)-α, o un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA -4) anticuerpo (incluido ipilimumab), o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a la coestimulación de células T o las vías de puntos de control inmunitarios.
3. Terapia sistémica adyuvante o neoadyuvante previa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.
4. Metástasis sintomáticas conocidas del sistema nervioso central (SNC) que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis del SNC previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inscripción, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables.
5. CR a la quimioterapia basada en platino anterior para la enfermedad localmente avanzada o metastásica recibió antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
6. Recibió antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis.
7. Neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación para este estudio.
8. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando.
9. Alergia a amoxicilina/ácido clavulánico, eritromicina e imipenem.
10. Incapacidad conocida para la ingesta oral de cápsulas.
11. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
12. Reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥3), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de control de los síntomas del asma según la Iniciativa Global para el Asma 2015).
13. Hipersensibilidad previa conocida o sospechada a los medicamentos del estudio o a cualquier componente de sus formulaciones.

14. Uso de medicación inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, EXCEPTO lo siguiente:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
    2. Corticoides de sistema a dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente;
    3. Esteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación por tomografía computarizada [TC]).
15. Diagnóstico de inmunodeficiencia previa o trasplante de órgano que requiera terapia inmunosupresora.
16. Prueba positiva para infección por VIH o SIDA conocido.
17. Evidencia de infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en la selección (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
18. Está prohibida la vacunación con vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el estudio, excepto para la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, vacunas inactivadas contra la influenza). Se permite la vacunación con vacunas COVID-19 aprobadas en cualquier momento antes y/o durante el estudio, excepto los días de administración de Avelumab.
19. Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de mama o cuello uterino, cáncer de próstata de bajo grado (Gleason ≤6) en vigilancia sin ningún plan de tratamiento intervención (p. ej., cirugía, radiación o castración), o cáncer de próstata que ha sido tratado adecuadamente con prostatectomía o radioterapia y actualmente sin evidencia de enfermedad o síntomas.
20. Participar en otros estudios que involucren medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Se permiten estudios observacionales.
21. Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulador. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor.
22. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (<6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
23. Pacientes que son miembros del personal del centro de investigación directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, o miembros del personal del centro supervisados ​​por el investigador.
24. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves que incluyen, entre otras, colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis y fibrosis pulmonar; condición psiquiátrica que incluye ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anormalidad de laboratorio que puede aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio.