Studio di MRx0518 e Avelumab in pazienti con carcinoma uroteliale (AVENU)

Criterio di inclusione

1. Disposto e in grado di fornire il consenso informato.
2. Età ≥18 anni al momento del consenso.
3. Carcinoma a cellule transizionali localmente avanzato o metastatico non resecabile confermato istologicamente dell'urotelio.
4. Malattia allo stadio IV documentata (secondo il sistema TNM (American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis), 7a edizione) (AJCC 2012) all'inizio della chemioterapia di prima linea.
5. Precedente chemioterapia di prima linea composta da almeno 4 ma non più di 6 cicli di gemcitabina + cisplatino e/o gemcitabina + carboplatino e/o metotrexato dose-dense, vinblastina, doxorubicina e cisplatino (ddMVAC) con l'ultima dose ricevuta non meno di 4 e non più di 10 settimane prima della data della prima dose del trattamento in studio.
6. Nessuna evidenza di PD durante o dopo la chemioterapia di prima linea (vale a dire, PR o SD in corso secondo RECIST v1.1).
7. Almeno 1 lesione misurabile secondo RECIST v1.1 dopo il completamento della chemioterapia di prima linea.
8. Disponibilità a sottoporsi a biopsie tumorali de novo obbligatorie al basale e al ciclo 3 in assenza di materiale bioptico esistente senza intervento terapeutico.
9. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.

10. Adeguata funzionalità del midollo osseo, tra cui:

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm^3 o ≥1,5 × 10^9/L;
    2. Piastrine ≥100.000/mm^3 o ≥100 × 10^9/L;
    3. Emoglobina ≥9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa).
11. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina stimata ≥30 ml/min (la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale).

12. Adeguata funzionalità epatica, tra cui:

    1. Bilirubina sierica totale ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN);
    2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN o, per i pazienti con malattia metastatica documentata al fegato, AST e ALT ≤5 × ULN.
13. Test di gravidanza su siero (per donne in età fertile) negativo allo screening.
14. Le pazienti di sesso femminile in età fertile che, a giudizio dello sperimentatore, sono sessualmente attive e a rischio di gravidanza, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento assegnato.
15. Disponibilità a seguire le linee guida contraccettive specifiche del protocollo per la durata dello studio

Criteri di esclusione:

1. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente Grado NCI-CTCAE >1) al momento dell'arruolamento; tuttavia, l'alopecia, la neuropatia sensoriale Grado ≤2 è accettabile; o altri eventi avversi di grado ≤2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili.
2. Immunoterapia precedente con IL-2, interferone (IFN)-α o un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA -4) anticorpo (incluso ipilimumab) o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie del checkpoint immunitario.
3. Precedente terapia sistemica adiuvante o neoadiuvante entro 12 mesi dall'arruolamento.
4. Metastasi sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi del SNC precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'arruolamento, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili.
5. La CR alla precedente chemioterapia a base di platino per malattia localmente avanzata o metastatica ha ricevuto antibiotici sistemici entro 2 settimane prima della prima dose.
6. Antibiotici sistemici ricevuti entro 2 settimane prima della prima dose.
7. Tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale per questo studio.
8. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento.
9. Allergia ad amoxicillina/acido clavulanico, eritromicina e imipenem.
10. Incapacità nota per l'assunzione orale di capsule.
11. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
12. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥3), qualsiasi storia di anafilassi o asma non controllato (ovvero, 3 o più caratteristiche del controllo dei sintomi dell'asma secondo la Global Initiative for Asthma 2015).
13. Ipersensibilità pregressa o sospetta nota ai farmaci in studio o a qualsiasi componente nelle loro formulazioni.

14. Uso di farmaci immunosoppressori entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, AD ECCEZIONE di quanto segue:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (p. es., iniezione intrarticolare);
    2. Sistema di corticosteroidi a dosi fisiologiche ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente;
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con tomografia computerizzata [TC]).
15. Diagnosi di precedente immunodeficienza o trapianto di organi che richiedono terapia immunosoppressiva.
16. Test positivo per infezione da HIV o AIDS noto.
17. Evidenza di infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
18. La vaccinazione con vaccini vivi entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio e durante lo studio è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad esempio, vaccini influenzali inattivati). La vaccinazione con vaccini COVID-19 approvati è consentita in qualsiasi momento prima e/o durante lo studio, ad eccezione dei giorni di somministrazione di Avelumab.
19. Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima dell'arruolamento, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, o carcinoma in situ della mammella o della cervice, carcinoma prostatico di basso grado (Gleason ≤6) in sorveglianza senza alcun piano di trattamento intervento (p. es., intervento chirurgico, radioterapia o castrazione), o cancro alla prostata che è stato adeguatamente trattato con prostatectomia o radioterapia e attualmente senza evidenza di malattia o sintomi.
20. Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Sono consentiti studi osservazionali.
21. Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o ipo o ipertiroidismo che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
22. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II ) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci.
23. - Pazienti che sono membri del personale del sito sperimentale direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e dei loro familiari, o membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore.
24. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche incluse ma non limitate a colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite e fibrosi polmonare; condizione psichiatrica inclusa ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.