Studie MRx0518 a avelumabu u pacientů s uroteliálním karcinomem (AVENU)

Kritéria pro zařazení

1. Ochotný a schopný poskytnout informovaný souhlas.
2. Věk ≥18 let v době udělení souhlasu.
3. Histologicky potvrzený neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom z přechodných buněk urotelu.
4. Zdokumentované onemocnění stadia IV (podle systému American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis (TNM), 7. vydání) (AJCC 2012) na začátku chemoterapie první linie.
5. Předchozí chemoterapie první linie sestávající z alespoň 4, ale ne více než 6 cyklů gemcitabin + cisplatina a/nebo gemcitabin + karboplatina a/nebo dávkově denzní methotrexát, vinblastin, doxorubicin a cisplatina (ddMVAC), přičemž poslední dávka nebyla podána méně než 4 a ne více než 10 týdnů před datem první studijní léčebné dávky.
6. Žádné známky PD během nebo po chemoterapii první linie (tj. probíhající PR nebo SD podle RECIST v1.1).
7. Alespoň 1 měřitelná léze na RECIST v1.1 po dokončení chemoterapie první linie.
8. Ochota podstoupit povinné de novo nádorové biopsie na začátku a 3. cyklu v nepřítomnosti existujícího bioptického materiálu bez intervenující terapie.
9. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

10. Přiměřená funkce kostní dřeně, včetně:

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/mm^3 nebo ≥1,5 × 10^9/l;
    2. krevní destičky ≥100 000/mm^3 nebo ≥100 x 10^9/l;
    3. Hemoglobin ≥9 g/dl (možná byla podána transfuze).
11. Adekvátní renální funkce, definovaná jako odhadovaná clearance kreatininu ≥30 ml/min (clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu).

12. Přiměřená funkce jater, včetně:

    1. Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN);
    2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × ULN, nebo u pacientů s prokázaným metastatickým onemocněním jater AST a ALT ≤5 × ULN.
13. Sérový těhotenský test (u ženy ve fertilním věku) negativní při screeningu.
14. Pacientky ve fertilním věku, které jsou podle názoru zkoušejícího sexuálně aktivní a ohrožené těhotenstvím, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a nejméně 30 dnů po poslední dávce přidělené léčby.
15. Ochota dodržovat protokol specifické antikoncepční pokyny po dobu trvání studie

Kritéria vyloučení:

1. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou NCI-CTCAE stupeň >1) v době zařazení; avšak alopecie, senzorická neuropatie Stupeň ≤2 je přijatelný; nebo jiné AE stupně ≤2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího jsou přijatelné.
2. Předchozí imunoterapie s IL-2, interferonem (IFN)-α nebo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo cytotoxickým proteinem-4 spojeným s T-lymfocyty (CTLA -4) protilátka (včetně ipilimumabu) nebo jakákoliv jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body.
3. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní systémová terapie do 12 měsíců od zařazení.
4. Známé symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) vyžadující steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a před zařazením se zotavili z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní.
5. CR k předchozí chemoterapii na bázi platiny pro lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění dostávala systémová antibiotika během 2 týdnů před první dávkou.
6. Během 2 týdnů před první dávkou dostal systémová antibiotika.
7. Předchozí nebo souběžná malignita, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba má potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu pro tuto studii.
8. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
9. Alergie na amoxicilin/kyselinu klavulanovou, erythromycin a imipenem.
10. Známá neschopnost perorálního příjmu tobolek.
11. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
12. Známé závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň ≥3), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolovaného astmatu (tj. 3 nebo více znaků kontroly příznaků astmatu podle Globální iniciativy pro astma 2015).
13. Známá předchozí nebo suspektní přecitlivělost na studované léky nebo jakoukoli složku v jejich formulacích.

14. Použití imunosupresivní medikace během 7 dnů před první dávkou studijní léčby, S VÝJIMKOU následujících:

    1. Intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce);
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
    3. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace počítačové tomografie [CT]).
15. Diagnóza předchozí imunodeficience nebo transplantace orgánů vyžadující imunosupresivní léčbu.
16. Pozitivní test na infekci HIV nebo známý AIDS.
17. Důkaz infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screening na protilátky proti HCV pozitivní).
18. Očkování živými vakcínami během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby a během studie je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (například inaktivovaných vakcín proti chřipce). Očkování schválenými vakcínami COVID-19 je povoleno kdykoli před a/nebo během studie kromě dnů podávání avelumabu.
19. Diagnóza jakékoli jiné malignity během 5 let před zařazením do studie, s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže nebo karcinomu in situ prsu nebo děložního čípku, rakoviny prostaty nízkého stupně (Gleason ≤6) při sledování bez jakýchkoli plánů léčby intervence (např. operace, ozařování nebo kastrace) nebo rakovina prostaty, která byla adekvátně léčena prostatektomií nebo radioterapií a v současnosti bez známek onemocnění nebo symptomů.
20. Účast na jiných studiích zahrnujících hodnocené léky do 4 týdnů před zařazením. Pozorovací studie jsou povoleny.
21. Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- či hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
22. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (<6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (<6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace New York Heart Association ), nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky.
23. Pacienti, kteří jsou zaměstnanci výzkumného pracoviště přímo zapojeni do provádění studie, a jejich rodinní příslušníci nebo pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího.
24. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně, ale bez omezení na uvedené, kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy a plicní fibrózy; psychiatrický stav včetně nedávných (během minulého roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.