Badanie MRx0518 i awelumabu u pacjentów z rakiem urotelialnym (AVENU)

Kryteria przyjęcia

1. Chęć i możliwość wyrażenia świadomej zgody.
2. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody.
3. Histologicznie potwierdzony nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak nabłonka dróg moczowych.
4. Udokumentowana choroba w stadium IV (zgodnie z systemem American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis (TNM), wydanie 7) (AJCC 2012) na początku chemioterapii pierwszego rzutu.
5. Wcześniejsza chemioterapia pierwszego rzutu składająca się z co najmniej 4, ale nie więcej niż 6 cykli gemcytabiny + cisplatyny i/lub gemcytabiny + karboplatyny i/lub metotreksatu w dużej dawce, winblastyny, doksorubicyny i cisplatyny (ddMVAC), przy czym ostatnia dawka otrzymała nie mniej niż 4 i nie więcej niż 10 tygodni przed datą pierwszej dawki badanego leku.
6. Brak dowodów na PD podczas chemioterapii pierwszego rzutu lub po niej (tj. trwające PR lub SD zgodnie z RECIST v1.1).
7. Co najmniej 1 mierzalna zmiana według RECIST v1.1 po zakończeniu chemioterapii pierwszego rzutu.
8. Chęć poddania się obowiązkowym biopsjom guza de novo na początku badania i w cyklu 3 przy braku istniejącego materiału biopsyjnego bez interwencji terapeutycznej.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, w tym:

    1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm^3 lub ≥1,5 × 10^9/l;
    2. płytki krwi ≥100 000/mm^3 lub ≥100 × 10^9/l;
    3. Hemoglobina ≥9 g/dl (mogła być przetaczana).
11. Właściwa czynność nerek, zdefiniowana jako szacowany klirens kreatyniny ≥30 ml/min (klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem danej placówki).

12. Odpowiednia czynność wątroby, w tym:

    1. Całkowita bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN);
    2. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN lub, u pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby, AspAT i ALT ≤5 × GGN.
13. Test ciążowy z surowicy (dla kobiet w wieku rozrodczym) ujemny podczas badania przesiewowego.
14. Pacjentki w wieku rozrodczym, które w opinii badacza są aktywne seksualnie i mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki przepisanego leczenia.
15. Chęć przestrzegania zaleceń dotyczących antykoncepcji określonych w protokole przez cały czas trwania badania

Kryteria wyłączenia:

1. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia NCI-CTCAE >1) w momencie włączenia; jednak dopuszczalne jest łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤2; lub inne zdarzenia niepożądane stopnia ≤2, które nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza, są dopuszczalne.
2. Wcześniejsza immunoterapia IL-2, interferonem (IFN)-α lub anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub cytotoksycznym białkiem 4 związanym z limfocytami T (CTLA -4) przeciwciało (w tym ipilimumab) lub jakiekolwiek inne przeciwciało lub lek swoiście ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego.
3. Wcześniejsza systemowa terapia adiuwantowa lub neoadiuwantowa w ciągu 12 miesięcy od włączenia.
4. Znane objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wymagające sterydów. Pacjenci z wcześniej rozpoznanymi przerzutami do OUN kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem do badania, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są stabilni neurologicznie.
5. CR po wcześniejszej chemioterapii opartej na związkach platyny w przypadku choroby miejscowo zaawansowanej lub z przerzutami otrzymywali antybiotyki ogólnoustrojowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
6. Otrzymał ogólnoustrojowe antybiotyki w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
7. Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, którego naturalna historia lub leczenie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu w tym badaniu.
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
9. Alergia na amoksycylinę/kwas klawulanowy, erytromycynę i imipenem.
10. Znana niezdolność do doustnego przyjmowania kapsułek.
11. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
12. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥3), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech kontroli objawów astmy zgodnie z Global Initiative for Asthma 2015).
13. Znana wcześniejsza lub podejrzewana nadwrażliwość na badane leki lub jakikolwiek składnik ich preparatów.

14. Stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, Z WYJĄTKIEM:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe);
    2. Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych ≤10 mg/dobę prednizonu lub równoważne;
    3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej [CT]).
15. Rozpoznanie wcześniejszego niedoboru odporności lub przeszczepu narządu wymagającego leczenia immunosupresyjnego.
16. Pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV lub znanego AIDS.
17. Dowody na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny).
18. Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i podczas badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych (na przykład inaktywowanych szczepionek przeciw grypie). Szczepienie zatwierdzonymi szczepionkami przeciwko COVID-19 jest dozwolone w dowolnym czasie przed i/lub w trakcie badania, z wyjątkiem dni podawania awelumabu.
19. Rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ piersi lub szyjki macicy, raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości (Gleason ≤6) w obserwacji bez żadnych planów leczenia interwencja (np. operacja, radioterapia lub kastracja) lub rak prostaty, który został odpowiednio wyleczony za pomocą prostatektomii lub radioterapii i obecnie nie ma żadnych objawów choroby ani objawów.
20. Uczestnictwo w innych badaniach z udziałem eksperymentalnych leków w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Badania obserwacyjne są dozwolone.
21. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
22. Klinicznie istotna (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (<6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (<6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) ) lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia.
23. Pacjenci będący członkami personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania i członkowie ich rodzin lub członkowie personelu ośrodka w inny sposób nadzorowani przez badacza.
24. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym między innymi zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit, zapalenie płuc i zwłóknienie płuc; stan psychiczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.