Studie zu MRx0518 und Avelumab bei Patienten mit Urothelkarzinom (AVENU)

Einschlusskriterien

1. Bereit und in der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
2. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
3. Histologisch bestätigtes inoperables lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Übergangszellkarzinom des Urothels.
4. Dokumentierte Erkrankung im Stadium IV (laut American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis (TNM) system, 7th edition) (AJCC 2012) zu Beginn der Erstlinien-Chemotherapie.
5. Vorherige Erstlinien-Chemotherapie bestehend aus mindestens 4, aber nicht mehr als 6 Zyklen mit Gemcitabin + Cisplatin und/oder Gemcitabin + Carboplatin und/oder dosisdichtem Methotrexat, Vinblastin, Doxorubicin und Cisplatin (ddMVAC), wobei die letzte Dosis nicht weniger als erhalten hat 4 und nicht mehr als 10 Wochen vor dem Datum der ersten Studienbehandlungsdosis.
6. Kein Hinweis auf PD während oder nach einer Erstlinien-Chemotherapie (d. h. laufende PR oder SD gemäß RECIST v1.1).
7. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 nach Abschluss der Erstlinien-Chemotherapie.
8. Bereit, sich obligatorischen De-novo-Tumorbiopsien zu Studienbeginn und in Zyklus 3 zu unterziehen, wenn kein vorhandenes Biopsiematerial ohne intervenierende Therapie vorhanden ist.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.

10. Angemessene Knochenmarkfunktion, einschließlich:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/mm^3 oder ≥1,5 × 10^9/L;
    2. Blutplättchen ≥100.000/mm^3 oder ≥100 × 10^9/l;
    3. Hämoglobin ≥9 g/dl (kann transfundiert worden sein).
11. Angemessene Nierenfunktion, definiert als geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden).

12. Angemessene Leberfunktion, einschließlich:

    1. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder bei Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung AST und ALT ≤ 5 × ULN.
13. Serum-Schwangerschaftstest (für Frauen im gebärfähigen Alter) beim Screening negativ.
14. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nach Ansicht des Prüfarztes sexuell aktiv sind und bei denen das Risiko einer Schwangerschaft besteht, müssen sich bereit erklären, während der gesamten Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis der zugewiesenen Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
15. Bereit, protokollspezifische Verhütungsrichtlinien für die Dauer der Studie zu befolgen

Ausschlusskriterien:

1. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie NCI-CTCAE-Grad >1) zum Zeitpunkt der Aufnahme; Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤2 ist jedoch akzeptabel; oder andere Nebenwirkungen vom Grad ≤2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind akzeptabel.
2. Vorherige Immuntherapie mit IL-2, Interferon (IFN)-α oder einem Anti-PD-1, Anti-PD-L1, Anti-PD-L2, Anti-CD137 oder zytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein-4 (CTLA -4) Antikörper (einschließlich Ipilimumab) oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf T-Zell-Kostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielen.
3. Vorherige adjuvante oder neoadjuvante systemische Therapie innerhalb von 12 Monaten nach Einschreibung.
4. Bekannte symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die Steroide erfordern. Patienten mit zuvor diagnostizierten ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen und sich vor der Aufnahme von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben, die Kortikosteroidbehandlung für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind.
5. CR nach der vorangegangenen platinbasierten Chemotherapie für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen erhielten systemische Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
6. Erhaltene systemische Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
7. Frühere oder gleichzeitige Malignität, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas für diese Studie beeinträchtigen könnte.
8. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen.
9. Allergie gegen Amoxicillin/Clavulansäure, Erythromycin und Imipenem.
10. Bekannte Unfähigkeit zur oralen Einnahme von Kapseln.
11. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
12. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale der Asthma-Symptomkontrolle gemäß der Global Initiative for Asthma 2015).
13. Bekannte frühere oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder eine Komponente in ihren Formulierungen.

14. Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, AUSGENOMMEN der folgenden:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion);
    2. Kortikosteroide des Systems in physiologischen Dosen von ≤10 mg/Tag von Prednison oder Äquivalent;
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. Computertomographie [CT]-Scan-Prämedikation).
15. Diagnose einer früheren Immunschwäche oder Organtransplantation, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.
16. Positiver Test auf HIV-Infektion oder bekanntes AIDS.
17. Nachweis einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn der Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv ist).
18. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (z. B. inaktivierte Influenza-Impfstoffe). Die Impfung mit zugelassenen COVID-19-Impfstoffen ist jederzeit vor und/oder während der Studie zulässig, mit Ausnahme der Tage der Avelumab-Verabreichung.
19. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Karzinom in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses, Prostatakrebs mit niedrigem Grad (Gleason ≤ 6) bei Überwachung ohne Behandlungspläne Intervention (z. B. Operation, Bestrahlung oder Kastration) oder Prostatakrebs, der angemessen mit Prostatektomie oder Strahlentherapie behandelt wurde und derzeit keine Anzeichen einer Krankheit oder Symptome aufweist.
20. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung. Beobachtungsstudien sind zulässig.
21. Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
22. Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II ) oder schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.
23. Patienten, die Mitarbeiter des Prüfzentrums sind, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und ihre Familienangehörigen oder Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden.
24. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis und Lungenfibrose; psychiatrischer Zustand, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.