Az MRx0518 és az Avelumab vizsgálata uroteliális karcinómában szenvedő betegeknél (AVENU)

Bevételi kritériumok

1. Hajlandó és képes tájékozott beleegyezést adni.
2. Életkor ≥18 év a beleegyezés időpontjában.
3. Szövettanilag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus átmeneti sejtes urothelium karcinóma.
4. Dokumentált IV. stádiumú betegség (az American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis (TNM) rendszer szerint, 7. kiadás) (AJCC 2012) az első vonalbeli kemoterápia kezdetén.
5. Korábbi első vonalbeli kemoterápia, amely legalább 4, de legfeljebb 6 ciklusból állt gemcitabin + ciszplatin és/vagy gemcitabin + karboplatin és/vagy dózissűrű metotrexát, vinblasztin, doxorubicin és ciszplatin (ddMVAC), az utolsó adag nem kevesebb, mint 4, és legfeljebb 10 héttel az első vizsgálati kezelési dózis időpontja előtt.
6. Nincs bizonyíték a PD-re az első vonalbeli kemoterápia során vagy azt követően (azaz folyamatos PR vagy SD a RECIST v1.1 szerint).
7. RECIST v1.1-enként legalább 1 mérhető elváltozás az első vonalbeli kemoterápia befejezése után.
8. Hajlandó kötelező de novo tumorbiopsziákon a kiinduláskor és a 3. ciklusban, meglévő biopsziás anyag hiányában, közbenső terápia nélkül.
9. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

10. A csontvelő megfelelő működése, beleértve:

    1. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm^3 vagy ≥1,5 × 10^9/L;
    2. Vérlemezkék ≥100 000/mm^3 vagy ≥100 × 10^9/L;
    3. Hemoglobin ≥9 g/dl (lehet, hogy transzfundált).
11. Megfelelő vesefunkció, becsült kreatinin-clearanceként definiálva ≥30 ml/perc (a kreatinin-clearance-t intézményi standard szerint kell kiszámítani).

12. Megfelelő májfunkció, beleértve:

    1. A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN);
    2. Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN, vagy dokumentált májbetegségben szenvedő betegeknél AST és ALT ≤5 × ULN.
13. A szérum terhességi teszt (fogamzóképes korú nők esetében) negatív a szűréskor.
14. Azoknak a fogamzóképes nőbetegeknek, akik a vizsgáló véleménye szerint szexuálisan aktívak és fennáll a terhesség kockázata, bele kell egyezniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat teljes ideje alatt, és a kijelölt kezelés utolsó adagja után legalább 30 napig.
15. Hajlandó követni a protokoll-specifikus fogamzásgátló útmutatást a vizsgálat időtartama alatt

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi NCI-CTCAE-kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás >1) a beiratkozáskor; azonban alopecia, szenzoros neuropátia ≤2 fokozat elfogadható; vagy egyéb ≤2 fokozatú AE, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható.
2. Korábbi immunterápia IL-2-vel, interferon (IFN)-α-val vagy anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy citotoxikus T-limfocitához kapcsolódó protein-4 (CTLA) -4) antitest (beleértve az ipilimumabot is), vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg.
3. Előzetes adjuváns vagy neoadjuváns szisztémás terápia a felvételt követő 12 hónapon belül.
4. Ismert tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok, amelyek szteroidokat igényelnek. A korábban diagnosztizált központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek akkor jogosultak a részvételre, ha befejezték a kezelést, és a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból felépültek a felvételt megelőzően, ezen áttétek miatt legalább 4 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést, és neurológiailag stabilak.
5. A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség korábbi platina alapú kemoterápiájának CR-je szisztémás antibiotikumot kapott az első adagot megelőző 2 héten belül.
6. Szisztémás antibiotikumot kapott az első adag előtt 2 héten belül.
7. Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganat, amelynek természetes története vagy kezelése potenciálisan megzavarhatja a jelen vizsgálat vizsgálati rendjének biztonságossági vagy hatékonysági értékelését.
8. Terhes vagy szoptató nőbetegek.
9. Allergia amoxicillinre/klavulánsavra, eritromicinre és imipenemre.
10. A kapszulák szájon át történő bevételének ismert képtelensége.
11. Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel.
12. Monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciók (≥3 fokozat), bármely anamnézisben szereplő anafilaxia vagy kontrollálatlan asztma (azaz az asztmás tünetszabályozás 3 vagy több jellemzője a Global Initiative for Asthma 2015 szerint).
13. Ismert korábbi vagy feltételezett túlérzékenység a vizsgált gyógyszerekkel vagy azok összetételének bármely összetevőjével szemben.

14. Immunszuppresszív gyógyszer alkalmazása a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül, KIVÉVE az alábbiakat:

    1. Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció);
    2. Rendszeres kortikoszteroidok ≤10 mg/nap fiziológiás prednizon vagy azzal egyenértékű dózisban;
    3. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. számítógépes tomográfia [CT] vizsgálattal végzett premedikáció).
15. Korábbi immunhiány vagy szervátültetés diagnózisa, amely immunszuppresszív terápiát igényel.
16. Pozitív teszt HIV-fertőzésre vagy ismert AIDS-re.
17. Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés bizonyítéka a szűréskor (pozitív HBV felületi antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív).
18. A vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül és a vizsgálat ideje alatt élő vakcinákkal történő vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák (például inaktivált influenza elleni vakcinák) beadását. A jóváhagyott COVID-19 vakcinákkal történő oltás a vizsgálat előtt és/vagy alatt bármikor megengedett, kivéve az Avelumab beadásának napjait.
19. Bármilyen más rosszindulatú daganat diagnosztizálása a felvételt megelőző 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, vagy in situ emlő- vagy méhnyakrákot, alacsony fokozatú (Gleason ≤6) prosztatarákot, felügyelet alatt, kezelési terv nélkül beavatkozás (pl. műtét, sugárkezelés vagy kasztrálás), vagy prosztatarák, amelyet megfelelően kezeltek prosztataeltávolítással vagy sugárterápiával, és jelenleg nincs betegség vagy tünet.
20. Részvétel más, vizsgálati gyógyszer(ek)et érintő vizsgálatokban a beiratkozást megelőző 4 héten belül. Megfigyelési vizsgálatok megengedettek.
21. Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben vagy immunszuppresszív kezelést nem igénylő pajzsmirigy-túlműködésben szenvedő betegek jelentkezhetnek.
22. Klinikailag szignifikáns (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegség: agyi érkatasztrófa/stroke (<6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (<6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification Class II. ), vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel.
23. Olyan betegek, akik a vizsgálati helyszín személyzetének tagjai, akik közvetlenül részt vesznek a vizsgálat lefolytatásában, és családtagjaik, vagy a helyszíni személyzet olyan tagjai, akiket egyébként a vizsgáló felügyel.
24. Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve, de nem kizárólagosan a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a tüdőgyulladást és a tüdőfibrózist; pszichiátriai állapot, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérés, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a pácienst a vizsgálatba való belépésre.