Studie van MRx0518 en Avelumab bij patiënten met urotheelcarcinoom (AVENU)

Inclusiecriteria

1. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven.
2. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van toestemming.
3. Histologisch bevestigd inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd overgangscelcarcinoom van het urotheel.
4. Gedocumenteerde stadium IV-ziekte (volgens American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis (TNM)-systeem, 7e editie) (AJCC 2012) bij de start van eerstelijns chemotherapie.
5. Eerdere eerstelijns chemotherapie bestaande uit ten minste 4 maar niet meer dan 6 cycli van gemcitabine + cisplatine en/of gemcitabine + carboplatine en/of dosisdichte methotrexaat, vinblastine, doxorubicine en cisplatine (ddMVAC) met als laatste dosis niet minder dan 4 en niet meer dan 10 weken vóór de datum van de eerste studiebehandelingsdosis.
6. Geen bewijs van PD tijdens of na eerstelijnschemotherapie (dwz aanhoudende PR of SD volgens RECIST v1.1).
7. Ten minste 1 meetbare laesie per RECIST v1.1 na voltooiing van eerstelijns chemotherapie.
8. Bereid om verplichte de novo tumorbiopten te ondergaan bij baseline en cyclus 3 bij afwezigheid van bestaand biopsiemateriaal zonder tussenkomst van therapie.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.

10. Adequate beenmergfunctie, waaronder:

    1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm^3 of ≥1,5 × 10^9/L;
    2. Bloedplaatjes ≥100.000/mm^3 of ≥100 × 10^9/L;
    3. Hemoglobine ≥9 g/dl (mogelijk getransfundeerd).
11. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min (creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard).

12. Adequate leverfunctie, waaronder:

    1. Totaal serumbilirubine ≤1,5 ​​× bovengrens van normaal (ULN);
    2. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 × ULN, of, voor patiënten met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever, ASAT en ALAT ≤5 × ULN.
13. Serumzwangerschapstest (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) negatief bij screening.
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die volgens de onderzoeker seksueel actief zijn en het risico lopen zwanger te worden, moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis van de toegewezen behandeling.
15. Bereid om protocolspecifieke anticonceptierichtlijnen te volgen voor de duur van het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

1. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie NCI-CTCAE Graad >1) op het moment van inschrijving; alopecia, sensorische neuropathie Graad ≤2 is echter acceptabel; of andere bijwerkingen van graad ≤2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.
2. Voorafgaande immunotherapie met IL-2, interferon (IFN)-α, of een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit-4 (CTLA -4) antilichaam (waaronder ipilimumab), of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepunten.
3. Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante systemische therapie binnen 12 maanden na inschrijving.
4. Bekende symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die steroïden vereisen. Patiënten met eerder gediagnosticeerde CZS-metastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie voorafgaand aan opname, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en neurologisch stabiel zijn.
5. CR op de voorgaande op platina gebaseerde chemotherapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte ontving systemische antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
6. Ontvangen systemische antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis.
7. Eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime voor deze studie kan verstoren.
8. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
9. Allergie voor amoxicilline/clavulaanzuur, erytromycine en imipenem.
10. Bekend onvermogen voor orale inname van capsules.
11. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
12. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (graad ≥3), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (d.w.z. 3 of meer kenmerken van astmasymptomencontrole volgens het Global Initiative for Asthma 2015).
13. Bekende eerdere of vermoede overgevoeligheid voor studiemedicatie of een component in hun formuleringen.

14. Gebruik van immunosuppressiva binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, BEHALVE het volgende:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie);
    2. Systeemcorticosteroïden bij fysiologische doses ≤10 mg/dag prednison of equivalent;
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie voor computertomografie [CT]-scan).
15. Diagnose van eerdere immunodeficiëntie of orgaantransplantatie die immunosuppressieve therapie vereist.
16. Positieve test voor HIV-infectie of bekende AIDS.
17. Bewijs van infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is).
18. Vaccinatie met levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling en tijdens de studie is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (bijvoorbeeld geïnactiveerde griepvaccins). Vaccinatie met goedgekeurde COVID-19-vaccins is toegestaan ​​voorafgaand aan en/of tijdens het onderzoek, behalve op de dagen waarop Avelumab wordt toegediend.
19. Diagnose van elke andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan inschrijving, behalve voor adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, of carcinoma in situ van de borst of cervix, laaggradige (Gleason ≤6) prostaatkanker onder toezicht zonder plannen voor behandeling interventie (bijv. operatie, bestraling of castratie), of prostaatkanker die adequaat is behandeld met prostatectomie of radiotherapie en momenteel geen tekenen van ziekte of symptomen vertoont.
20. Deelnemen aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving. Observationeel onderzoek is toegestaan.
21. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie die geen immunosuppressieve behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
22. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire ziekte: cerebrovasculair accident/beroerte (<6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (<6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II ), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicijnen nodig zijn.
23. Patiënten die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun gezinsleden, of stafleden van de onderzoekslocatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker.
24. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking en longfibrose; psychiatrische aandoening inclusief recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of een laboratoriumafwijking die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie.