Estudo de MRx0518 e Avelumabe em Pacientes com Carcinoma Urotelial (AVENU)

Critério de inclusão

1. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado.
2. Idade ≥18 anos no momento do consentimento.
3. Carcinoma de células transicionais metastático ou localmente avançado irressecável confirmado histologicamente do urotélio.
4. Doença de estágio IV documentada (de acordo com o sistema American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis (TNM), 7ª edição) (AJCC 2012) no início da quimioterapia de primeira linha.
5. Quimioterapia de primeira linha anterior consistindo de pelo menos 4, mas não mais de 6 ciclos de gencitabina + cisplatina e/ou gencitabina + carboplatina e/ou metotrexato de dose densa, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina (ddMVAC) com a última dose recebida não menos que 4, e não mais do que 10 semanas antes da data da primeira dose de tratamento do estudo.
6. Nenhuma evidência de DP durante ou após a quimioterapia de primeira linha (ou seja, RP ou SD em andamento conforme RECIST v1.1).
7. Pelo menos 1 lesão mensurável por RECIST v1.1 após a conclusão da quimioterapia de primeira linha.
8. Disposto a submeter-se a biópsias tumorais obrigatórias de novo na linha de base e no Ciclo 3 na ausência de material de biópsia existente sem terapia interveniente.
9. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.

10. Função adequada da medula óssea, incluindo:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm^3 ou ≥1,5 × 10^9/L;
    2. Plaquetas ≥100.000/mm^3 ou ≥100 × 10^9/L;
    3. Hemoglobina ≥9 g/dL (pode ter sido transfundido).
11. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina estimada ≥30 mL/min (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional).

12. Função hepática adequada, incluindo:

    1. Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN);
    2. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN, ou, para pacientes com doença metastática documentada para o fígado, AST e ALT ≤5 × LSN.
13. Teste de gravidez sérico (para mulheres com potencial para engravidar) negativo na triagem.
14. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar que são, na opinião do investigador, sexualmente ativas e em risco de gravidez, devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do tratamento designado.
15. Disposto a seguir as orientações contraceptivas específicas do protocolo durante o estudo

Critério de exclusão:

1. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior Grau NCI-CTCAE >1) no momento da inscrição; no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤2 é aceitável; ou outros EAs de grau ≤2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
2. Imunoterapia prévia com IL-2, interferon (IFN)-α ou um anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA -4) anticorpo (incluindo ipilimumabe), ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico.
3. Terapia sistêmica adjuvante ou neoadjuvante anterior dentro de 12 meses após a inscrição.
4. Conhecidas metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) que requerem esteroides. Pacientes com metástases do SNC previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inscrição, descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e estiverem neurologicamente estáveis.
5. CR para a quimioterapia à base de platina anterior para doença localmente avançada ou metastática recebeu antibióticos sistêmicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
6. Recebeu antibióticos sistêmicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
7. Malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental para este estudo.
8. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando.
9. Alergia a amoxicilina/ácido clavulânico, eritromicina e imipenem.
10. Incapacidade conhecida para ingestão oral de cápsulas.
11. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
12. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (grau ≥3), qualquer história de anafilaxia ou asma descontrolada (ou seja, 3 ou mais características de controle de sintomas de asma de acordo com a Global Initiative for Asthma 2015).
13. Hipersensibilidade prévia ou suspeita conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer componente de suas formulações.

14. Uso de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, EXCETO o seguinte:

    1. Esteroides tópicos, intranasais, inalatórios ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
    2. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada [TC]).
15. Diagnóstico de imunodeficiência prévia ou transplante de órgão que requer terapia imunossupressora.
16. Teste positivo para infecção por HIV ou AIDS conhecida.
17. Evidência de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
18. A vacinação com vacinas vivas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas (por exemplo, vacinas inativadas contra influenza). A vacinação com vacinas COVID-19 aprovadas é permitida a qualquer momento antes e/ou durante o estudo, exceto nos dias de administração de Avelumabe.
19. Diagnóstico de qualquer outra malignidade dentro de 5 anos antes da inscrição, exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, ou carcinoma in situ da mama ou colo do útero, câncer de próstata de baixo grau (Gleason ≤6) em vigilância sem planos de tratamento intervenção (por exemplo, cirurgia, radiação ou castração) ou câncer de próstata que foi tratado adequadamente com prostatectomia ou radioterapia e atualmente sem evidência de doença ou sintomas.
20. Participar de outros estudos envolvendo medicamentos em investigação dentro de 4 semanas antes da inscrição. Estudos observacionais são permitidos.
21. Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doença hipo ou hipertireoidiana que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
22. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (<6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (<6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Class II ), ou arritmia cardíaca grave que requer medicação.
23. Pacientes que são membros da equipe do centro de investigação diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, ou membros da equipe do centro de outra forma supervisionados pelo investigador.
24. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo, entre outras, colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite e fibrose pulmonar; condição psiquiátrica incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.