Исследование MRx0518 и авелумаба у пациентов с уротелиальной карциномой (AVENU)

Критерии включения

1. Готовность и возможность дать информированное согласие.
2. Возраст ≥18 лет на момент согласия.
3. Гистологически подтвержденный нерезектабельный местно-распространенный или метастатический переходно-клеточный рак уротелия.
4. Задокументированная стадия IV заболевания (согласно системе Американского объединенного комитета по раку/Международного союза по борьбе с раком, метастазы в опухолевые узлы (TNM), 7-е издание) (AJCC 2012) в начале химиотерапии первой линии.
5. Предварительная химиотерапия первой линии, состоящая как минимум из 4, но не более 6 циклов гемцитабина + цисплатина и/или гемцитабина + карбоплатина и/или метотрексата с высокой плотностью доз, винбластина, доксорубицина и цисплатина (ddMVAC), при этом последняя доза была получена не менее 4, и не более чем за 10 недель до даты приема первой дозы исследуемого препарата.
6. Нет признаков БП во время или после химиотерапии первой линии (т. е. продолжающийся PR или SD в соответствии с RECIST v1.1).
7. По крайней мере 1 измеримое поражение по RECIST v1.1 после завершения химиотерапии первой линии.
8. Готов пройти обязательную биопсию опухоли de novo на исходном уровне и в цикле 3 при отсутствии существующего материала для биопсии без вмешательства в терапию.
9. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.

10. Адекватная функция костного мозга, в том числе:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм^3 или ≥1,5 × 10^9/л;
    2. Тромбоциты ≥100 000/мм^3 или ≥100 × 10^9/л;
    3. Гемоглобин ≥9 г/дл (возможно переливание крови).
11. Адекватная функция почек, определяемая как расчетный клиренс креатинина ≥30 мл/мин (клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом).

12. Адекватная функция печени, в том числе:

    1. Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН);
    2. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН или, для пациентов с документально подтвержденным метастазированием в печень, АСТ и АЛТ ≤5 × ВГН.
13. Сывороточный тест на беременность (для женщин детородного возраста) отрицательный при скрининге.
14. Пациентки детородного возраста, ведущие, по мнению исследователя, половую жизнь и подверженные риску беременности, должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции на протяжении всего исследования и в течение не менее 30 дней после приема последней дозы назначенного лечения.
15. Готовы следовать указаниям по контрацепции, специфичным для протокола, на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

1. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией NCI-CTCAE Grade >1) на момент регистрации; однако допустима алопеция, сенсорная невропатия ≤2 степени; или другие нежелательные явления ≤2 степени, не представляющие риска для безопасности, по мнению исследователя, являются приемлемыми.
2. Предшествующая иммунотерапия ИЛ-2, интерфероном (ИФН)-α или анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком-4 (CTLA) -4) антитело (включая ипилимумаб) или любое другое антитело или лекарство, специфически нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек.
3. Предварительная адъювантная или неоадъювантная системная терапия в течение 12 месяцев после включения.
4. Известные симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), требующие назначения стероидов. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они завершили лечение и выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения в исследование, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны.
5. CR к предшествующей химиотерапии на основе платины по поводу местно-распространенного или метастатического заболевания получал системные антибиотики в течение 2 недель до первой дозы.
6. Получал системные антибиотики в течение 2 недель до первой дозы.
7. Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование, естественное течение или лечение которого могут помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого режима для этого исследования.
8. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью.
9. Аллергия на амоксициллин/клавулановую кислоту, эритромицин и имипенем.
10. Известная невозможность перорального приема капсул.
11. Активная инфекция, требующая системной терапии.
12. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥3), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (т.е. 3 или более признаков контроля симптомов астмы в соответствии с Глобальной инициативой по астме 2015 г.).
13. Известная предшествующая или предполагаемая гиперчувствительность к исследуемым препаратам или любому компоненту в их составах.

14. Использование иммунодепрессантов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции);
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤10 мг/сут преднизона или эквивалента;
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, компьютерная томография [КТ] премедикация).
15. Диагноз предшествующего иммунодефицита или трансплантации органов, требующих иммуносупрессивной терапии.
16. Положительный тест на ВИЧ-инфекцию или известный СПИД.
17. Доказательства инфекции вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) при скрининге (положительный поверхностный антиген ВГВ или РНК ВГС, если скрининговый тест на антитела к ВГС положительный).
18. Вакцинация живыми вакцинами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата и во время исследования запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин (например, инактивированных гриппозных вакцин). Вакцинация одобренными вакцинами против COVID-19 разрешена в любое время до и/или во время исследования, кроме дней введения авелумаба.
19. Диагноз любого другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, или карциномы in situ молочной железы или шейки матки, рака предстательной железы низкой степени (Gleason ≤6) под наблюдением без каких-либо планов лечения вмешательство (например, хирургическое вмешательство, облучение или кастрация) или рак предстательной железы, который был адекватно вылечен с помощью простатэктомии или лучевой терапии и в настоящее время не имеет признаков заболевания или симптомов.
20. Участие в других исследованиях с использованием исследуемых препаратов в течение 4 недель до зачисления. Наблюдательные исследования разрешены.
21. Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом I типа, витилиго, псориазом или гипо- или гипертиреозом, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
22. Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (<6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (<6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ) или серьезной сердечной аритмии, требующей медикаментозного лечения.
23. Пациенты, которые являются сотрудниками исследовательского центра, непосредственно участвующими в проведении исследования, и члены их семей, или сотрудники исследовательского центра, иным образом находящиеся под наблюдением исследователя.
24. Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая, помимо прочего, колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит и легочный фиброз; психическое состояние, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или отклонения лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование.