Une étude de phase 1/2 de CAN04 en association avec différents régimes de chimiothérapie chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

PHASE 1 et PHASE 2 :

• Le sujet doit être capable de comprendre et de signer un consentement éclairé écrit, conformément aux directives locales.
• Le sujet doit être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature de l'ICF.
• Le sujet doit avoir un score ECOG PS de 0 ou 1.
• Le sujet doit avoir une fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire dans le protocole
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant l'entrée dans l'étude. Les femmes en âge de procréer auront eu au moins 24 mois continus d'aménorrhée naturelle (spontanée) et un profil clinique approprié (p. ex., âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs), ou auront subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale> 6 semaines avant le dépistage.
• Sujets masculins ou féminins : les sujets masculins ayant des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer sont tenus d'utiliser 2 formes de contraception acceptables, dont 1 méthode de barrière, pendant leur participation à l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose de CAN04 ou pendant 6 mois après la dernière dose des chimiothérapies pertinentes, selon la durée la plus longue. Les sujets masculins doivent également s'abstenir de donner du sperme pendant leur participation à l'étude et pendant la période où des contraceptifs sont nécessaires
• Les sujets ne doivent pas avoir de contre-indications selon le résumé local approuvé des caractéristiques du produit (SmPC) pour les composants respectifs des chimiothérapies SoC.

PHASE 1 (Escalade de dose)

• Le sujet a un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer localement avancé ou de cancer métastatique. Les sujets n'ont pas besoin d'avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
• Le sujet a une condition où toutes les options thérapeutiques standard avec un bénéfice de survie prouvé ont été épuisées, refusées par le sujet ou sont contre-indiquées. OU Le sujet a une condition où 1 des 3 schémas thérapeutiques à l'étude (mFOLFOX, DTX ou G/C) est considéré comme SoC pour le traitement de la ligne suivante.

• Le sujet présente des caractéristiques de maladie supplémentaires par groupe de traitement :

  • Bras mFOLFOX : Tous les sujets éligibles pour mFOLFOX peuvent être inscrits. Un maximum de 2 lignes précédentes de traitement de chimiothérapie cytotoxique pour la maladie métastatique est autorisé (les agents ciblés sans effet cytotoxique ne seront pas comptés).
  • Bras DTX : les sujets éligibles pour recevoir le DTX en monothérapie pour le NSCLC peuvent être inscrits dans ce bras de traitement. Pas plus de 2 lignes de thérapies anticancéreuses systémiques antérieures pour la maladie métastatique sont autorisées. Le traitement ciblé n'est pas considéré comme un traitement antérieur. Les sujets qui ont reçu une monothérapie DTX dans une ligne de traitement antérieure ne sont pas éligibles.
  • Bras G/C : Tous les sujets éligibles au G/C peuvent être inscrits (y compris les traitements de première ligne). Les sujets avec BTC seront prioritaires.

PHASE 2 Tous les bras de traitement en phase 2 (CRC, NSCLC ou BTC)

• Le sujet doit avoir au moins 1 lésion mesurable telle que définie par RECIST v1.1. Les lésions tumorales qui ont été irradiées ≥ 4 semaines avant le début du traitement, et qui ont par la suite eu une progression documentée, peuvent être choisies comme lésions cibles en l'absence de lésions mesurables qui n'ont pas été irradiées.
• Applicable uniquement après la réalisation de la deuxième analyse intermédiaire : lésion primaire ou métastatique justiciable d'une biopsie et volonté du sujet de se soumettre à un dépistage (si aucun tissu d'archives adéquat n'est disponible) et à une biopsie pendant le traitement (telle que définie dans le protocole). La lésion accessible pour la biopsie peut ne pas être la seule lésion cible et ne doit pas être localisée dans un champ préalablement irradié (sauf si cette lésion index a une PD ≥ 20 % après irradiation). Les exigences relatives au dépistage et/ou à la biopsie en cours de traitement et/ou aux tissus d'archives peuvent être levées par le promoteur pour des sites et des sujets individuels, en particulier si les emplacements des tumeurs ne sont pas accessibles en toute sécurité, après discussion et accord documenté entre le site et le moniteur médical du parrain.

Bras CRC

• Le sujet a un adénocarcinome métastatique ou localement avancé du côlon ou du rectum définitivement confirmé histologiquement ou cytologiquement sans possibilité de traitement locorégional à intention curative ou candidat à une métastasectomie curative
• - Le sujet a reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures pour un CCR localement avancé ou métastatique non résécable et a progressé ou est intolérant à ces traitements. Si la tumeur présente une instabilité microsatellite élevée, elle devrait avoir progressé sur un CPI immunitaire antérieur, sauf contre-indication, ou si un tel traitement n'est pas disponible pour le sujet. Les sujets atteints de KRAS de type sauvage doivent être éligibles pour recevoir mFOLFOX et doivent avoir reçu un traitement anti-EGFR, sauf contre-indication ou non disponible pour le sujet.
• Remarque : Pour les sujets qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante et qui ont eu une récidive dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante, la thérapie adjuvante ou néoadjuvante est comptée comme la première ligne de chimiothérapie pour la maladie métastatique.

Bras NSCLC

• Le sujet a un CPNPC épidermoïde ou non épidermoïde non résécable histologiquement ou cytologiquement confirmé de stade IIIB/C ou de stade IV pour lequel un traitement par DTX en monothérapie est indiqué.
• - Le sujet a reçu une thérapie à base de platine et un inhibiteur de la protéine de mort cellulaire programmée 1 ou du ligand de mort programmé 1 comme schémas thérapeutiques antérieurs (sauf contre-indication ou si une telle thérapie n'est pas disponible pour le sujet). Les ICP et la chimiothérapie antérieurs peuvent avoir été administrés seuls ou en association. Pas plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique contenant des schémas thérapeutiques pour la maladie avancée ou métastatique sont autorisées.

Remarque : Les sujets qui ont reçu une monothérapie DTX dans une ligne de traitement antérieure ne sont pas éligibles.

• Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante et qui ont eu une récidive dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante sont autorisés à compter la thérapie adjuvante ou néoadjuvante comme première ligne de chimiothérapie pour la maladie récurrente/métastatique.
• Le sujet éligible aux thérapies ciblées sur les mutations (par exemple, osimertinib, alectinib, crizotinib, larotrectinib, capmatinib, pralsetinib) doit avoir épuisé les options de traitement pour les thérapies ciblées disponibles localement

Bras BTC

• Le sujet a un carcinome histopathologique ou cytologique des voies biliaires (cholangiocarcinome intrahépatique ou extrahépatique, cancer de la vésicule biliaire ou carcinome ampullaire) non résécable, récurrent ou métastatique se prêtant au traitement G/C indiqué comme SoC.
• - Le sujet n'a pas reçu de thérapies anticancéreuses systémiques standard ni pour les maladies localement avancées non résécables ni pour les maladies métastatiques.
• Remarque : Les sujets qui ont reçu une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante et qui ont eu une récidive dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante sont éligibles pour l'étude.

Critère d'exclusion:

• - Le sujet a une allergie connue ou suspectée aux médicaments à l'étude (y compris les schémas de chimiothérapie), à ​​l'un de ses composants.
• - Le sujet a un autre cancer histologiquement confirmé différent de ceux décrits dans les critères d'inclusion, à l'exception du carcinome cervical in situ, de la tumeur superficielle non invasive de la vessie, du cancer de la peau non mélanome de stade I traité curativement ou des sujets atteints d'un cancer de la prostate traités curativement par chirurgie ou radiothérapie et non recevant un traitement systémique ou de privation d'androgènes. Les sujets ayant des antécédents d'un autre cancer, différent de celui décrit dans les critères d'inclusion, peuvent être inclus si le cancer a été traité de manière curative il y a ≥ 5 ans et si la non-récidive a été documentée au cours des 2 dernières années.
• Le sujet a une insuffisance cardiaque non contrôlée ou significative définie comme la classification III ou IV de la New York Heart Association.
• Sujets devant recevoir mFOLFOX ou DTX : ayant une neuropathie sensorielle périphérique de grade ≥2.
• Le sujet a un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF)> 480 msec lors du dépistage.
• Sujets devant recevoir DTX et CAN04 : s'ils présentent des métastases hépatiques et une aspartate aminotransférase (AST) et/ou ALT > 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) en concomitance avec une phosphatase alcaline >2,5 × LSN.
• Le sujet a des métastases cérébrales incontrôlées. Les sujets sont autorisés à être recrutés si les métastases cérébrales ont déjà été traitées par chirurgie et/ou radiochirurgie stéréotaxique et sont considérées comme contrôlées (contrôlées par la dose ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) au moment de la première dose de CAN04. Pour les sujets asymptomatiques, sans métastases cérébrales connues, l'imagerie cérébrale lors du dépistage n'est pas nécessaire. Les sujets présentant des métastases cérébrales connues doivent avoir subi une imagerie cérébrale dans le cadre des procédures de dépistage par imagerie.
• - Le sujet a une infection sévère active nécessitant des antibiotiques parentéraux au moment de l'inscription ou des sujets recevant actuellement des antibiotiques oraux dans le prolongement d'un traitement antérieur d'antibiotiques parentéraux. Les sujets peuvent être inscrits lorsque le traitement antibiotique est terminé et s'il n'y a aucun signe d'infection résiduelle. Remarque : Les sujets avec BTC qui ont nécessité la mise en place d'un stent doivent avoir terminé la procédure 2 semaines avant et être exempts d'antibiotiques (oraux ou parentéraux) pendant au moins 1 semaine avant la première administration du traitement.
• - Le sujet a des antécédents de maladie auto-immune pertinente selon l'évaluation de l'investigateur ou de maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique (doses quotidiennes équivalentes de prednisone> 10 mg / jour).
• Le sujet devrait nécessiter toute autre forme de traitement antinéoplasique systémique ou localisé pendant l'étude (y compris un traitement d'entretien avec un autre agent, une radiothérapie et/ou une résection chirurgicale).
• Le sujet a subi une allogreffe de tissu/organe solide.
• - Le sujet a reçu un vaccin vivant, de l'étanercept ou d'autres inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha avant (dans les 28 jours suivant la première administration du médicament à l'étude) sa participation à cette étude. Pour les vaccins contre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), un lavage de 2 semaines avant la première administration du médicament à l'étude est recommandé.
• - Le sujet a reçu un traitement avec des traitements anticancéreux systémiques ou une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou 5 demi-vies, selon la plus courte. Les sujets doivent avoir récupéré de la toxicité du traitement précédent jusqu'au grade 1, ligne de base (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique).
• - Le sujet a reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines avant le début du traitement (≤ 2 semaines pour l'irradiation palliative des lésions tumorales périphériques, autres que, par exemple, la colonne vertébrale ou le bassin, sans risque accru de cytopénie retardée) et n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux de la toxicité associée d'une telle thérapie (sauf pour l'alopécie).
• - Le sujet a une charge virale connue pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B séropositive ou détectable pour l'hépatite C. Remarque : Les sujets qui ont des anticorps anti-hépatite B ou anti-antigène de surface de l'hépatite B positifs peuvent être inclus, mais doivent avoir une charge virale de l'hépatite B indétectable.

• Les sujets dont le test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est positif ne sont PAS exclus de cette étude mais doivent répondre aux critères suivants :

  • Avoir un groupe de différenciation 4 (CD4) + nombre de cellules T (CD4 +) ≥ 350 cellules/μL.
  • N'avoir pas eu d'infection opportuniste au cours des 12 derniers mois. Les sujets sous antimicrobiens prophylactiques peuvent être inclus dans l'étude.
  • Doit suivre un traitement antirétroviral établi depuis au moins 4 semaines.
  • Avoir une charge virale VIH inférieure à 400 copies/mL avant l'inscription.
• - Le sujet a des antécédents connus de toute autre immunodéficience congénitale ou acquise pertinente autre que l'infection par le VIH.
• - Le sujet a des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer , de l'avis de l'investigateur traitant.
• Le sujet a des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
• Le sujet a une condition médicale, une comorbidité, un résultat d'examen physique, un dysfonctionnement métabolique ou une anomalie de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, rend le sujet inapte à participer à une étude clinique en raison de risques élevés pour la sécurité et/ou d'un potentiel de affecter l'interprétation des résultats de l'étude.
• Le sujet a une allergie connue à l'un des médicaments ou excipients du traitement attribué.
• Seuls les sujets du groupe G/C : les sujets qui, selon l'étiquette locale applicable, en raison d'une déficience auditive ou d'une administration continue de phénytoïne, ont une contre-indication au cisplatine.

Critères d'exclusion du bras mFOLFOX/bras CRC

• Sujets dont les valeurs des tests de laboratoire clinique lors du dépistage sont inférieures à la limite inférieure de la normale pour l'un des électrolytes suivants : potassium, magnésium, calcium corrigé ou ionisé.

  • REMARQUE : Les sujets atteignant des valeurs normales pour ces électrolytes avec des suppléments pendant la période de dépistage sont autorisés à la discrétion de l'investigateur. La chimie sérique documentant les valeurs normales des électrolytes est requise avant chaque dose d'oxaliplatine.
• Sujets atteints du syndrome du QT long congénital ou ayant des antécédents d'arythmies ventriculaires, y compris de bradyarythmie (<50 battements par minute).
• Sujets présentant une maladie cardiaque non compensée existante : ischémie du myocarde ou état post-infarctus précoce (jusqu'à 4 semaines), insuffisance cardiaque congestive, hypertrophie ventriculaire gauche, cardiomyopathie, trouble de la conduction dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Sujets présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ou qui ont été traités dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude avec de puissants inhibiteurs de la DPD (par exemple, la brivudine, la sorivudine). Les sujets ayant précédemment reçu du 5-FU sans toxicité pouvant être corrélée à un déficit en DPD n'ont pas besoin d'être testés
• Sujets souffrant d'anémie pernicieuse ou d'autres anémies dues à une carence en vitamine B12 qui ne peuvent pas être corrigées avant la première dose de mFOLFOX.