Un estudio de fase 1/2 de CAN04 en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

FASE 1 y FASE 2:

• El sujeto debe poder comprender y firmar un consentimiento informado por escrito, de acuerdo con las pautas locales.
• El sujeto debe tener ≥18 años de edad en el momento de la firma del ICF.
• El sujeto debe tener una puntuación ECOG PS de 0 o 1.
• El sujeto debe tener una función orgánica adecuada, según lo indicado por los valores de laboratorio en el protocolo
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio. Las mujeres en edad fértil habrán tenido al menos 24 meses continuos de amenorrea natural (espontánea) y un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores), o habrán tenido histerectomía, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral >6 semanas antes de la proyección.
• Sujetos masculinos o femeninos: Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las mujeres en edad fértil deben usar 2 métodos anticonceptivos aceptables, incluido 1 método de barrera, durante su participación en el estudio y durante 4 meses después de la última dosis de CAN04 o durante 6 meses después de la última dosis de las quimioterapias correspondientes, lo que sea más largo. Los sujetos masculinos también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio y en el período en que se requieran anticonceptivos.
• Los sujetos no deben tener contraindicaciones de acuerdo con el resumen local aprobado de características del producto (SmPC) para los componentes respectivos de las quimioterapias SoC.

FASE 1 (Escalamiento de dosis)

• El sujeto tiene un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer localmente avanzado o cáncer metastásico. Los sujetos no necesitan tener una enfermedad medible según los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1.
• El sujeto tiene una afección en la que se han agotado todas las opciones terapéuticas estándar con beneficio de supervivencia probado, el sujeto las ha rechazado o están contraindicadas. O El sujeto tiene una afección en la que 1 de los 3 regímenes del estudio (mFOLFOX, DTX o G/C) se considera SoC para el tratamiento de próxima línea.

• El sujeto tiene características adicionales de la enfermedad por brazo de tratamiento:

  • Brazo mFOLFOX: Todos los sujetos elegibles para mFOLFOX pueden inscribirse. Se permite un máximo de 2 líneas previas de tratamiento de quimioterapia citotóxica para enfermedad metastásica (no se contarán los agentes dirigidos sin efecto citotóxico).
  • Brazo DTX: Los sujetos elegibles para recibir DTX como monoterapia para NSCLC pueden inscribirse en este brazo de tratamiento. No se permiten más de 2 líneas de terapias anticancerígenas sistémicas previas para la enfermedad metastásica. La terapia dirigida no se cuenta como terapia previa. Los sujetos que recibieron monoterapia con DTX en una línea de terapia anterior no son elegibles.
  • Grupo G/C: se pueden inscribir todos los sujetos elegibles para G/C (incluidos los tratamientos de primera línea). Se dará prioridad a los sujetos con BTC.

FASE 2 Todos los brazos de tratamiento en la Fase 2 (CRC, NSCLC o BTC)

• El sujeto debe tener al menos 1 lesión medible según lo definido por RECIST v1.1. Las lesiones tumorales que han sido irradiadas ≥4 semanas antes del inicio del tratamiento y que posteriormente han tenido una progresión documentada, pueden elegirse como lesiones diana en ausencia de lesiones medibles que no hayan sido irradiadas.
• Solo aplicable después de que se haya realizado el segundo análisis intermedio: Lesión primaria o metastásica susceptible de biopsia y disposición del sujeto a someterse a un examen de detección (si no hay tejido de archivo adecuado disponible) y una biopsia durante el tratamiento (como se define en el protocolo). La lesión accesible para la biopsia puede no ser la única lesión diana y no debe ubicarse en un campo previamente irradiado (a menos que esta lesión índice tenga una PD ≥20 % después de la radiación). El patrocinador puede renunciar a los requisitos para la detección y/o la biopsia durante el tratamiento y/o el tejido de archivo para sitios y sujetos individuales, en particular si las ubicaciones de los tumores no son accesibles de manera segura, después de una discusión y un acuerdo documentado entre el sitio y el monitor médico del patrocinador.

Brazo CRC

• El sujeto tiene un adenocarcinoma de colon o recto metastásico o localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente sin posibilidad de tratamiento locorregional con intención curativa o candidato para metastasectomía curativa
• El sujeto ha recibido al menos 2 líneas previas de terapia para CCR metastásico o localmente avanzado no resecable y ha progresado o es intolerante a esas terapias. Si el tumor tiene una inestabilidad de microsatélites alta, debería haber progresado en un CPI inmunitario previo, a menos que esté contraindicado, o dicha terapia no esté disponible para el sujeto. Los sujetos con KRAS de tipo salvaje deben ser elegibles para recibir mFOLFOX y deben haber recibido terapia anti-EGFR a menos que esté contraindicado o no esté disponible para el sujeto.
• Nota: Para los sujetos que recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante y tuvieron recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante, la terapia adyuvante o neoadyuvante se cuenta como la primera línea de quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Brazo NSCLC

• El sujeto tiene NSCLC escamoso o no escamoso irresecable en estadio IIIB/C o estadio IV confirmado histológica o citológicamente para quien está indicado el tratamiento con DTX en monoterapia.
• El sujeto recibió una terapia basada en platino y un inhibidor de la proteína de muerte celular programada 1 o del ligando de muerte programada 1 como regímenes de tratamiento anteriores (a menos que esté contraindicado o dicha terapia no esté disponible para el sujeto). Es posible que los CPI y la quimioterapia anteriores se hayan administrado solos o en combinación. No se permiten más de 2 líneas anteriores de quimioterapia citotóxica que contengan regímenes para la enfermedad avanzada o metastásica.

Nota: Los sujetos que recibieron monoterapia con DTX en una línea de terapia anterior no son elegibles.

• Los sujetos que recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante y tuvieron recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante pueden contar la terapia adyuvante o neoadyuvante como la primera línea de quimioterapia para la enfermedad metastásica/recurrente.
• El sujeto elegible para terapias dirigidas a mutaciones (p. ej., osimertinib, alectinib, crizotinib, larotrectinib, capmatinib, pralsetinib) debe haber agotado las opciones de tratamiento para terapias dirigidas disponibles localmente

Brazo BTC

• El sujeto tiene carcinoma del tracto biliar histopatológico o citológico (colangiocarcinoma intrahepático o extrahepático, cáncer de vesícula biliar o carcinoma ampular) no resecable, recurrente o metastásico susceptible de tratamiento G/C indicado como SoC.
• El sujeto no ha recibido tratamientos anticancerígenos sistémicos estándar ni para enfermedad localmente avanzada no resecable ni para enfermedad metastásica.
• Nota: Los sujetos que recibieron quimioterapia adyuvante o neoadyuvante y tuvieron recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante son elegibles para el estudio.

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene una alergia conocida o sospechada a los medicamentos del estudio (incluidos los regímenes de quimioterapia), cualquiera de sus componentes.
• El sujeto tiene otro cáncer histológicamente confirmado diferente de los descritos en los criterios de inclusión, excepto el carcinoma de cuello uterino in situ, el tumor de vejiga superficial no invasivo, el cáncer de piel no melanoma en estadio I tratado curativamente o los sujetos con cáncer de próstata tratados curativamente con cirugía o radiación y no recibiendo terapia sistémica o de privación de andrógenos. Los sujetos con antecedentes de otro cáncer, diferente al descrito en los criterios de inclusión, pueden inscribirse si el cáncer se trató de forma curativa hace ≥5 años y se ha documentado la no recurrencia en los últimos 2 años.
• El sujeto tiene insuficiencia cardíaca no controlada o significativa definida como Clasificación III o IV de la New York Heart Association.
• Sujetos que recibirán mFOLFOX o DTX: con neuropatía sensorial periférica Grado ≥2.
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms en la selección.
• Sujetos que recibirán DTX y CAN04: si tienen metástasis hepáticas y aspartato aminotransferasa (AST) y/o ALT >1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) concomitante con fosfatasa alcalina >2,5 × LSN.
• El sujeto tiene metástasis cerebrales no controladas. Los sujetos pueden inscribirse si la metástasis cerebral ha sido tratada previamente con cirugía y/o radiocirugía estereotáctica y se consideran controlados (controlados por la dosis ≤10 mg/día de prednisona o equivalente) en el momento de la primera dosis de CAN04. Para sujetos asintomáticos, sin metástasis cerebrales conocidas, no se requieren imágenes cerebrales durante la selección. Los sujetos con metástasis cerebrales conocidas deberían haberse sometido a imágenes cerebrales en el marco de los procedimientos de detección de imágenes.
• El sujeto tiene una infección grave activa que requiere antibióticos parenterales en el momento de la inscripción o sujetos que actualmente reciben antibióticos orales como continuación de un ciclo previo de antibióticos parenterales. Los sujetos pueden inscribirse cuando se completa el tratamiento con antibióticos y si no hay signos de infección residual. Nota: Los sujetos con BTC que requirieron la colocación de un stent deben completar el procedimiento 2 semanas antes y estar libres de antibióticos (orales o parenterales) durante al menos 1 semana antes de la primera administración del tratamiento.
• El sujeto tiene antecedentes de una enfermedad autoinmune relevante según la evaluación del investigador o enfermedad autoinmune que requiere terapia inmunosupresora sistémica (dosis diarias equivalentes a prednisona > 10 mg/día).
• Se espera que el sujeto requiera cualquier otra forma de terapia antineoplásica sistémica o localizada durante el estudio (incluida la terapia de mantenimiento con otro agente, radioterapia y/o resección quirúrgica).
• El sujeto ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• El sujeto recibió una vacuna viva, etanercept u otros inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa antes de (dentro de los 28 días de la primera administración del fármaco del estudio) la participación en este estudio. Para las vacunas contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), se recomienda un lavado de 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• El sujeto recibió tratamiento con tratamientos anticancerígenos sistémicos o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o 5 vidas medias, lo que sea más corto. Los sujetos deberían haberse recuperado de la toxicidad del tratamiento anterior al nivel inicial de Grado 1 (excepto alopecia y neuropatía periférica).
• El sujeto recibió radioterapia ≤4 semanas antes del inicio del tratamiento (≤2 semanas para la irradiación paliativa de lesiones tumorales periféricas, distintas de, por ejemplo, la columna vertebral o la pelvis, sin mayor riesgo de citopenias tardías) y no se recuperó a Grado 1 o mejor de la toxicidad relacionada de dicha terapia (excepto para la alopecia).
• El sujeto tiene una carga viral de infección por hepatitis C detectable o seropositiva al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B conocida. Nota: Se pueden incluir sujetos que tengan anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B positivos, pero deben tener una carga viral de hepatitis B indetectable.

• Los sujetos que den positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio, pero deben cumplir con los siguientes criterios:

  • Tener grupo de células T de diferenciación 4 (CD4)+ (CD4+) conteos ≥350 células/μL.
  • No haber tenido una infección oportunista en los últimos 12 meses. Los sujetos que reciben antimicrobianos profilácticos pueden incluirse en el estudio.
  • Debe estar en terapia antirretroviral establecida durante al menos 4 semanas.
  • Tener una carga viral del VIH inferior a 400 copias/mL antes de la inscripción.
• El sujeto tiene antecedentes conocidos de cualquier otra inmunodeficiencia congénita o adquirida relevante distinta de la infección por VIH.
• El sujeto tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar , a juicio del investigador tratante.
• El sujeto tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
• El sujeto tiene cualquier condición médica, comorbilidad, hallazgo de examen físico, disfunción metabólica o anormalidad de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, hace que el sujeto no sea apto para participar en un estudio clínico debido a los altos riesgos de seguridad y/o potencial para afectar la interpretación de los resultados del estudio.
• El sujeto tiene alergia conocida a cualquiera de los medicamentos o excipientes en el tratamiento asignado.
• Solo sujetos en el brazo G/C: Sujetos que, según la etiqueta local aplicable, debido a una deficiencia auditiva oa la administración continua de fenitoína, tienen contraindicaciones para el cisplatino.

Criterios de exclusión del brazo mFOLFOX/brazo CRC

• Sujetos con valores de pruebas de laboratorio clínico en la selección por debajo del límite inferior normal para cualquiera de los siguientes electrolitos: potasio, magnesio, calcio corregido o ionizado.

  • NOTA: Los sujetos que alcanzan valores normales de estos electrolitos con suplementos durante el período de selección se permiten a discreción del investigador. Se requiere química sérica que documente los valores normales de electrolitos antes de cada dosis de oxaliplatino.
• Sujetos con síndrome de QT prolongado congénito o antecedentes de arritmias ventriculares, incluida la bradiarritmia (<50 latidos por minuto).
• Sujetos con cardiopatía no compensada existente: isquemia miocárdica o estado posinfarto precoz (hasta 4 semanas), insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular izquierda, miocardiopatía, trastorno de la conducción en los 6 meses anteriores a la inscripción.
• Sujetos con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o que hayan sido tratados dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con inhibidores potentes de la DPD (p. ej., brivudina, sorivudina). Los sujetos que recibieron previamente 5-FU sin toxicidad que pueda correlacionarse con la deficiencia de DPD no necesitan someterse a la prueba.
• Sujetos con anemia perniciosa u otras anemias por déficit de vitamina B12 que no puedan corregirse antes de la primera dosis de mFOLFOX.