Uno studio di fase 1/2 su CAN04 in combinazione con diversi regimi chemioterapici in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

FASE 1 e FASE 2:

• Il soggetto deve essere in grado di comprendere e firmare il consenso informato scritto, secondo le linee guida locali.
• Il soggetto deve avere ≥18 anni di età al momento della firma dell'ICF.
• Il soggetto deve avere un punteggio ECOG PS di 0 o 1.
• Il soggetto deve avere una funzione organica adeguata, come indicato dai valori di laboratorio nel protocollo
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio. Le donne in età non fertile avranno avuto almeno 24 mesi continuativi di amenorrea naturale (spontanea) e un profilo clinico appropriato (p. es., età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale>6 settimane prima dello screening.
• Soggetti di sesso maschile o femminile: i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile e i soggetti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare 2 forme di contraccezione accettabile, incluso 1 metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di CAN04 o per 6 mesi dopo l'ultima dose delle relative chemioterapie, qualunque sia il periodo più lungo. I soggetti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio e nel periodo in cui sono richiesti contraccettivi
• I soggetti non devono avere controindicazioni secondo il riassunto locale approvato delle caratteristiche del prodotto (RCP) per i rispettivi componenti delle chemioterapie SoC.

FASE 1 (aumento della dose)

• - Il soggetto ha una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di cancro localmente avanzato o cancro metastatico. I soggetti non devono avere una malattia misurabile per criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1.
• Il soggetto ha una condizione in cui tutte le opzioni terapeutiche standard con comprovato beneficio in termini di sopravvivenza sono state esaurite, rifiutate dal soggetto o sono controindicate. OPPURE Il soggetto presenta una condizione in cui 1 dei 3 regimi dello studio (mFOLFOX, DTX o G/C) è considerato SoC per il trattamento successivo.

• Il soggetto ha caratteristiche di malattia aggiuntive per braccio di trattamento:

  • Braccio mFOLFOX: possono essere arruolati tutti i soggetti idonei per mFOLFOX. È consentito un massimo di 2 precedenti linee di trattamento chemioterapico citotossico per la malattia metastatica (gli agenti mirati senza effetto citotossico non verranno conteggiati).
  • Braccio DTX: i soggetti idonei a ricevere DTX come monoterapia per NSCLC possono essere arruolati in questo braccio di trattamento. Non sono consentite più di 2 linee di precedenti terapie antitumorali sistemiche per la malattia metastatica. La terapia mirata non viene conteggiata come terapia precedente. I soggetti che hanno ricevuto la monoterapia DTX in una precedente linea di terapia non sono idonei.
  • Braccio G/C: possono essere arruolati tutti i soggetti idonei per G/C (compresi i trattamenti di prima linea). I soggetti con BTC avranno la priorità.

FASE 2 Tutti i bracci di trattamento nella Fase 2 (CRC, NSCLC o BTC)

• Il soggetto deve avere almeno 1 lesione misurabile come definito da RECIST v1.1. Le lesioni tumorali che sono state irradiate ≥4 settimane prima dell'inizio del trattamento e che hanno successivamente avuto una progressione documentata, possono essere scelte come lesioni target in assenza di lesioni misurabili che non sono state irradiate.
• Applicabile solo dopo che è stata eseguita la seconda analisi ad interim: lesione primaria o metastatica suscettibile di biopsia e disponibilità del soggetto a sottoporsi a uno screening (se non è disponibile tessuto d'archivio adeguato) e una biopsia durante il trattamento (come definito nel protocollo). La lesione accessibile per la biopsia potrebbe non essere l'unica lesione bersaglio e non dovrebbe essere localizzata in un campo precedentemente irradiato (a meno che questa lesione indice non abbia PD ≥20% dopo la radiazione). I requisiti per lo screening e/o la biopsia durante il trattamento e/o il tessuto archiviato possono essere derogati dallo sponsor per singoli siti e soggetti, in particolare se le sedi del tumore non sono accessibili in modo sicuro, previa discussione e accordo documentato tra il sito e il monitor medico dello sponsor.

Braccio CRC

• Il soggetto ha un adenocarcinoma metastatico o localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente del colon o del retto senza possibilità di trattamento locoregionale con intenzione curativa o candidato a metastasectomia curativa
• - Il soggetto ha ricevuto almeno 2 precedenti linee di terapia per CRC localmente avanzato o metastatico non resecabile ed è progredito o è intollerante a tali terapie. Se il tumore presenta un'elevata instabilità dei microsatelliti, dovrebbe essere progredito su un precedente CPI immunitario a meno che non sia controindicato o tale terapia non sia disponibile per il soggetto. I soggetti con KRAS wildtype dovrebbero essere idonei a ricevere mFOLFOX e dovrebbero aver ricevuto una terapia anti-EGFR a meno che non sia controindicato o non disponibile per il soggetto.
• Nota: per i soggetti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante o neoadiuvante e hanno avuto una recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante o neoadiuvante, la terapia adiuvante o neoadiuvante è considerata la prima linea di chemioterapia per la malattia metastatica.

Braccio NSCLC

• - Il soggetto ha NSCLC squamoso o non squamoso non resecabile confermato istologicamente o citologicamente in stadio IIIB/C o stadio IV per il quale è indicato il trattamento in monoterapia con DTX.
• Il soggetto ha ricevuto una terapia a base di platino e una proteina di morte cellulare programmata 1 o un inibitore del ligando di morte programmata 1 come regimi di trattamento precedenti (a meno che non sia controindicato o tale terapia non sia disponibile per il soggetto). I precedenti CPI e la chemioterapia possono essere stati somministrati da soli o in combinazione. Non sono consentite più di 2 linee precedenti di chemioterapia citotossica contenenti regimi per la malattia avanzata o metastatica.

Nota: i soggetti che hanno ricevuto la monoterapia DTX in una precedente linea di terapia non sono idonei.

• I soggetti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante o neoadiuvante e hanno avuto una recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante o neoadiuvante possono contare la terapia adiuvante o neoadiuvante come prima linea di chemioterapia per la malattia ricorrente/metastatica.
• Il soggetto idoneo per le terapie mirate alla mutazione (p. es., osimertinib, alectinib, crizotinib, larotrectinib, capmatinib, pralsetinib) deve avere esaurito le opzioni terapeutiche per le terapie mirate disponibili localmente

Braccio BTC

• - Il soggetto ha un carcinoma del tratto biliare istopatologico o citologico (colangiocarcinoma intraepatico o extraepatico, cancro della cistifellea o carcinoma ampollare) non resecabile, ricorrente o metastatico suscettibile di trattamento G/C indicato come SoC.
• Il soggetto non ha ricevuto terapie antitumorali sistemiche standard né per malattia localmente avanzata non resecabile né per malattia metastatica.
• Nota: i soggetti che hanno ricevuto chemioterapia adiuvante o neoadiuvante e hanno avuto recidiva entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante o neoadiuvante sono eleggibili per lo studio.

Criteri di esclusione:

• - Il soggetto ha un'allergia nota o sospetta ai farmaci in studio (compresi i regimi chemioterapici), a uno qualsiasi dei suoi componenti.
• - Il soggetto ha un altro tumore istologicamente confermato diverso da quelli descritti nei criteri di inclusione, ad eccezione del carcinoma cervicale in situ, del tumore della vescica superficiale non invasivo, del carcinoma cutaneo non melanoma allo stadio I trattato in modo curativo o dei soggetti con carcinoma della prostata trattati in modo curativo con chirurgia o radiazioni e non in terapia sistemica o di deprivazione androgenica. Soggetti con una storia di un altro tumore, diversa da quella descritta nei criteri di inclusione, possono essere arruolati se il tumore è stato trattato curativamente ≥5 anni fa e la non recidiva è stata documentata negli ultimi 2 anni.
• - Il soggetto ha un'insufficienza cardiaca incontrollata o significativa definita come Classificazione III o IV della New York Heart Association.
• Soggetti che riceveranno mFOLFOX o DTX: con neuropatia sensoriale periferica di grado ≥2.
• Il soggetto ha l'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >480 msec allo screening.
• Soggetti che riceveranno DTX e CAN04: se presentano metastasi epatiche e aspartato aminotransferasi (AST) e/o ALT >1,5 × limite superiore della norma (ULN) in concomitanza con fosfatasi alcalina >2,5 × ULN.
• Il soggetto ha metastasi cerebrali incontrollate. I soggetti possono essere arruolati se la metastasi cerebrale è stata precedentemente trattata con intervento chirurgico e/o radiochirurgia stereotassica e sono considerati controllati (controllati dalla dose ≤10 mg/giorno di prednisone o equivalente) al momento della prima dose di CAN04. Per i soggetti asintomatici, senza metastasi cerebrali note, non è richiesto l'imaging cerebrale durante lo screening. I soggetti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere stati sottoposti a imaging cerebrale nell'ambito delle procedure di screening delle immagini.
• - Il soggetto ha un'infezione grave attiva che richiede antibiotici parenterali al momento dell'arruolamento o soggetti che attualmente ricevono antibiotici orali come continuazione di un precedente ciclo di antibiotici parenterali. I soggetti possono essere arruolati quando il trattamento antibiotico è completo e se non vi sono segni di infezione residua. Nota: i soggetti con BTC che hanno richiesto il posizionamento di stent devono completare la procedura 2 settimane prima ed essere privi di antibiotici (orali o parenterali) per almeno 1 settimana prima della prima somministrazione del trattamento.
• - Il soggetto ha una storia di una malattia autoimmune rilevante secondo la valutazione dello sperimentatore o malattia autoimmune che richiede una terapia immunosoppressiva sistemica (dosi giornaliere equivalenti di prednisone> 10 mg / giorno).
• Si prevede che il soggetto richieda qualsiasi altra forma di terapia antineoplastica sistemica o localizzata durante lo studio (inclusa terapia di mantenimento con un altro agente, radioterapia e/o resezione chirurgica).
• Il soggetto ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Il soggetto ha ricevuto una vaccinazione viva, etanercept o altri inibitori del fattore alfa di necrosi tumorale prima della partecipazione a questo studio (entro 28 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio). Per i vaccini contro il coronavirus 2 (SARS-CoV-2) della sindrome respiratoria acuta grave, si raccomanda un periodo di sospensione di 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• Il soggetto è stato sottoposto a trattamento con trattamenti antitumorali sistemici o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o 5 emivite, a seconda di quale dei due è più breve. I soggetti dovrebbero essersi ripresi dalla tossicità del trattamento precedente al Grado 1, basale (eccetto alopecia e neuropatia periferica).
• Il soggetto ha ricevuto radioterapia ≤4 settimane prima dell'inizio del trattamento (≤2 settimane per irradiazione palliativa a lesioni tumorali periferiche, diverse ad esempio dalla colonna vertebrale o dal bacino, senza aumento del rischio di citopenie ritardate) e non si è ripreso al Grado 1 o migliore dalla tossicità correlata di tale terapia (eccetto per l'alopecia).
• Il soggetto ha sieropositività all'antigene di superficie del virus dell'epatite B o carica virale di infezione da epatite C rilevabile. Nota: i soggetti che hanno un anticorpo core dell'epatite B positivo o un anticorpo dell'antigene di superficie dell'epatite B possono essere inclusi, ma devono avere una carica virale dell'epatite B non rilevabile.

• I soggetti che risultano positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio ma devono soddisfare i seguenti criteri:

  • Avere cluster di differenziazione 4 (CD4)+ Conta di cellule T (CD4+) ≥350 cellule/μL.
  • Non aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi. I soggetti in profilassi antimicrobica possono essere inclusi nello studio.
  • Deve essere in terapia antiretrovirale stabilita per almeno 4 settimane.
  • Avere una carica virale dell'HIV inferiore a 400 copie/mL prima dell'arruolamento.
• - Il soggetto ha una storia nota di qualsiasi altra immunodeficienza congenita o acquisita rilevante diversa dall'infezione da HIV.
• Il soggetto ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare , ad avviso del ricercatore curante.
• - Il soggetto ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
• Il soggetto presenta qualsiasi condizione medica, comorbilità, riscontro di esame fisico, disfunzione metabolica o anomalia del laboratorio clinico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, rende il soggetto inadatto alla partecipazione a uno studio clinico a causa di elevati rischi per la sicurezza e/o potenziale di influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio.
• - Il soggetto ha un'allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci o degli eccipienti nel trattamento assegnato.
• Solo soggetti nel braccio G/C: soggetti che, come da etichetta locale applicabile, a causa di problemi di udito o somministrazione di fenitoina in corso, presentano controindicazioni per il cisplatino.

Criteri di esclusione braccio mFOLFOX/braccio CRC

• Soggetti con valori dei test di laboratorio clinici allo screening al di sotto del limite inferiore della norma per uno qualsiasi dei seguenti elettroliti: potassio, magnesio, calcio corretto o ionizzato.

  • NOTA: i soggetti che raggiungono valori normali per questi elettroliti con supplementi durante il periodo di screening sono ammessi a discrezione dell'investigatore. Prima di ogni dose di oxaliplatino è richiesta la chimica del siero che documenti i normali valori degli elettroliti.
• Soggetti con sindrome congenita del QT lungo o storia di aritmie ventricolari, inclusa la bradiaritmia (<50 battiti al minuto).
• Soggetti con cardiopatia esistente non compensata: ischemia miocardica o stato post-infartuale precoce (fino a 4 settimane), insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia ventricolare sinistra, cardiomiopatia, disturbo della conduzione entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Soggetti con deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) o che sono stati trattati entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio con potenti inibitori della DPD (ad es. brivudina, sorivudina). I soggetti che hanno ricevuto in precedenza 5-FU senza tossicità che può essere correlata al deficit di DPD non devono essere testati
• Soggetti con anemia perniciosa o altre anemie dovute a carenza di vitamina B12 che non possono essere corrette prima della prima dose di mFOLFOX.