Badanie fazy 1/2 CAN04 w połączeniu z różnymi schematami chemioterapii u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

FAZA 1 i FAZA 2:

• Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i podpisać pisemną świadomą zgodę, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.
• Uczestnik musi mieć ukończone 18 lat w momencie podpisania ICF.
• Badany musi mieć wynik ECOG PS wynoszący 0 lub 1.
• Podmiot musi mieć odpowiednią funkcję narządów, jak wskazują wartości laboratoryjne w protokole
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy przed włączeniem do badania. Kobiety w wieku rozrodczym będą miały naturalny (spontaniczny) brak miesiączki przez co najmniej 24 kolejne miesiące i odpowiedni profil kliniczny (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników>6 tygodnie przed badaniem przesiewowym.
• Mężczyźni lub kobiety: Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym oraz kobiety w wieku rozrodczym są zobowiązani do stosowania 2 form dopuszczalnej antykoncepcji, w tym 1 metody barierowej, podczas udziału w badaniu i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki CAN04 lub przez 6 miesięcy po ostatniej dawce odpowiednich chemioterapii, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Mężczyźni muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu oraz w okresie, w którym wymagane jest stosowanie środków antykoncepcyjnych
• Uczestnicy nie mogą mieć przeciwwskazań zgodnie z zatwierdzonymi lokalnymi charakterystykami produktu leczniczego (ChPL) dla odpowiednich składników chemioterapii SoC.

FAZA 1 (Eskalacja dawki)

• Pacjent ma potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie diagnozę miejscowo zaawansowanego raka lub raka z przerzutami. Pacjenci nie muszą mieć mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1.
• Pacjent ma stan, w którym wszystkie standardowe opcje terapeutyczne o udowodnionej korzyści w zakresie przeżycia zostały wyczerpane, podmiot odmówił lub są przeciwwskazane. LUB Pacjent ma stan, w którym 1 z 3 schematów badania (mFOLFOX, DTX lub G/C) jest uważany za SoC do leczenia następnej linii.

• Pacjent ma dodatkowe cechy choroby na grupę leczoną:

  • Ramię mFOLFOX: Wszystkie podmioty kwalifikujące się do mFOLFOX mogą zostać zarejestrowane. Dozwolone są maksymalnie 2 wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej w przypadku choroby przerzutowej (leki celowane bez działania cytotoksycznego nie będą brane pod uwagę).
  • Ramię DTX: Pacjenci kwalifikujący się do otrzymywania DTX w monoterapii NSCLC mogą zostać włączeni do tej grupy leczenia. Dozwolone są nie więcej niż 2 linie wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej choroby przerzutowej. Terapia celowana nie jest liczona jako wcześniejsza terapia. Osoby, które otrzymały monoterapię DTX w poprzedniej linii terapii, nie kwalifikują się.
  • Ramię G/C: Wszystkie podmioty kwalifikujące się do G/C mogą zostać zarejestrowane (w tym leczenie pierwszego rzutu). Pacjenci z BTC będą traktowani priorytetowo.

FAZA 2 Wszystkie ramiona leczenia w fazie 2 (CRC, NSCLC lub BTC)

• Podmiot musi mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę chorobową zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany nowotworowe, które były naświetlane ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a następnie miały udokumentowaną progresję, mogą zostać wybrane jako zmiany docelowe w przypadku braku mierzalnych zmian, które nie były napromieniane.
• Ma zastosowanie wyłącznie po przeprowadzeniu drugiej analizy pośredniej: zmiana pierwotna lub przerzutowa podlegająca biopsji i chęć pacjenta do poddania się badaniu przesiewowemu (jeśli nie jest dostępna odpowiednia archiwalna tkanka) oraz biopsji w trakcie leczenia (zgodnie z definicją w protokole). Zmiana dostępna do biopsji nie może być jedyną zmianą docelową i nie powinna znajdować się w polu wcześniej napromienianym (chyba że ta zmiana wskaźnikowa ma PD ≥20% po napromienianiu). Sponsor może odstąpić od wymogu dotyczącego badania przesiewowego i/lub biopsji podczas leczenia i/lub archiwalnej tkanki w przypadku poszczególnych miejsc i pacjentów, w szczególności, jeśli lokalizacja guza nie jest bezpiecznie dostępna, po omówieniu i udokumentowaniu porozumienia między ośrodkiem oraz monitor medyczny sponsora.

Ramię CRC

• Pacjent ma definitywnie potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie gruczolakoraka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami lub zaawansowanego miejscowo bez możliwości leczenia miejscowego z zamiarem wyleczenia lub jest kandydatem do radykalnego wycięcia przerzutów
• Pacjent otrzymał wcześniej co najmniej 2 linie leczenia nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego CRC i wystąpiła u niego progresja lub nietolerancja tych terapii. Jeśli guz charakteryzuje się wysoką niestabilnością mikrosatelitarną, powinien był rozwinąć się przy poprzednim CPI immunologicznym, chyba że istnieją przeciwwskazania lub taka terapia nie jest dostępna dla osobnika. Pacjenci z KRAS typu dzikiego powinni kwalifikować się do otrzymywania mFOLFOX i powinni otrzymać terapię anty-EGFR, chyba że istnieją przeciwwskazania lub nie są one dostępne dla pacjenta.
• Uwaga: W przypadku osób, które otrzymały chemioterapię adjuwantową lub neoadiuwantową i doszło do nawrotu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adjuwantowej lub neoadiuwantowej, leczenie adiuwantowe lub neoadiuwantowe jest liczone jako pierwsza linia chemioterapii choroby przerzutowej.

Ramię NSCLC

• Pacjent ma potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie nieoperacyjnego NSCLC płaskonabłonkowego lub niepłaskonabłonkowego w stadium IIIB/C lub stadium IV, u którego wskazane jest leczenie DTX w monoterapii.
• Osobnik otrzymał terapię opartą na platynie i białko zaprogramowanej śmierci komórkowej 1 lub inhibitor programowanej śmierci-ligandu 1 jako wcześniejsze schematy leczenia (o ile nie ma przeciwwskazań lub taka terapia nie jest dostępna dla osobnika). Wcześniejsze CPI i chemioterapia mogły być podawane samodzielnie lub w połączeniu. Dozwolone są nie więcej niż 2 wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej zawierające schematy dla choroby zaawansowanej lub z przerzutami.

Uwaga: pacjenci, którzy otrzymywali monoterapię DTX we wcześniejszej linii terapii, nie kwalifikują się.

• Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię adiuwantową lub neoadiuwantową i mieli nawrót w ciągu 6 miesięcy od zakończenia chemioterapii adiuwantowej lub neoadiuwantowej, mogą zaliczyć terapię adiuwantową lub neoadiuwantową jako pierwszą linię chemioterapii w przypadku nawrotu/przerzutów choroby.
• Osoba kwalifikująca się do terapii ukierunkowanych na mutacje (np. ozymertynib, alektynib, kryzotynib, larotrektynib, kapmatinib, pralsetinib) musi mieć wyczerpane opcje leczenia w ramach terapii celowanych dostępnych lokalnie

Ramię BTC

• Pacjent ma histopatologicznego lub cytologicznego raka dróg żółciowych (wewnątrzwątrobowego lub pozawątrobowego raka dróg żółciowych, raka pęcherzyka żółciowego lub raka ampułkowego), nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami, który można poddać leczeniu G/C, wskazanego jako SoC.
• Osobnik nie otrzymał standardowej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej ani w przypadku nieresekcyjnej miejscowo zaawansowanej choroby, ani w przypadku choroby przerzutowej.
• Uwaga: Do badania kwalifikują się osoby, które otrzymały chemioterapię adjuwantową lub neoadiuwantową i miały nawrót w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii adjuwantowej lub neoadiuwantowej.

Kryteria wyłączenia:

• Podmiot ma znaną lub podejrzewaną alergię na badany lek (w tym schematy chemioterapii), którykolwiek z jego składników.
• Pacjent ma inny potwierdzony histologicznie nowotwór inny niż opisany w kryteriach włączenia, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, powierzchownego nieinwazyjnego guza pęcherza moczowego, leczonego wyleczalnie nieczerniakowego raka skóry w stadium I lub raka prostaty leczonego chirurgicznie lub radioterapią i nie otrzymujących terapię ogólnoustrojową lub deprywację androgenową. Pacjenci z historią innego nowotworu, innego niż opisany w kryteriach włączenia, mogą zostać włączeni, jeśli rak został wyleczony ≥5 lat temu i udokumentowano brak nawrotu w ciągu ostatnich 2 lat.
• Podmiot ma niekontrolowaną lub znaczną niewydolność serca zdefiniowaną zgodnie z klasyfikacją III lub IV wg New York Heart Association.
• Pacjenci otrzymujący mFOLFOX lub DTX: z obwodową neuropatią czuciową stopnia ≥2.
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) >480 ms podczas badania przesiewowego.
• Pacjenci otrzymujący DTX i CAN04: jeśli mają przerzuty do wątroby i aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i/lub ALT >1,5 × górna granica normy (GGN) jednocześnie z aktywnością fosfatazy alkalicznej >2,5 × GGN.
• Tester ma niekontrolowane przerzuty do mózgu. Pacjenci mogą zostać włączeni, jeśli przerzuty do mózgu były wcześniej leczone chirurgicznie i/lub radiochirurgią stereotaktyczną i są uważani za kontrolowanych (kontrolowanych przez dawkę ≤10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika) w czasie podania pierwszej dawki CAN04. W przypadku pacjentów bezobjawowych, bez znanych przerzutów do mózgu, obrazowanie mózgu podczas badań przesiewowych nie jest wymagane. Osoby ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu powinny zostać poddane obrazowaniu mózgu w ramach obrazowych procedur przesiewowych.
• Pacjent ma aktywną ciężką infekcję wymagającą antybiotyków pozajelitowych w momencie włączenia do badania lub pacjentów obecnie otrzymujących antybiotyki doustne jako kontynuację poprzedniego kursu antybiotyków pozajelitowych. Pacjentów można włączyć do badania po zakończeniu leczenia antybiotykami i braku oznak resztkowej infekcji. Uwaga: Pacjenci z BTC, którzy wymagali wszczepienia stentu, powinni mieć ukończoną procedurę 2 tygodnie przed i nie przyjmować antybiotyków (doustnych lub pozajelitowych) przez co najmniej 1 tydzień przed pierwszym podaniem leczenia.
• Pacjent ma historię istotnej choroby autoimmunologicznej według oceny badacza lub choroby autoimmunologicznej wymagającej ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (codzienne dawki równoważne prednizonowi >10 mg/dzień).
• Oczekuje się, że uczestnik będzie wymagał jakiejkolwiek innej formy ogólnoustrojowej lub miejscowej terapii przeciwnowotworowej podczas badania (w tym terapii podtrzymującej innym środkiem, radioterapii i/lub resekcji chirurgicznej).
• Podmiot przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
• Uczestnik otrzymał żywą szczepionkę, etanercept lub inny inhibitor czynnika martwicy nowotworu-alfa przed (w ciągu 28 dni od pierwszego podania badanego leku) udziałem w tym badaniu. W przypadku szczepionek przeciwko koronawirusowi 2 (SARS-CoV-2) zespołu ostrej niewydolności oddechowej zaleca się wypłukanie szczepionki na 2 tygodnie przed pierwszym podaniem badanego leku.
• Pacjent był leczony ogólnoustrojowymi lekami przeciwnowotworowymi lub miał poważną operację w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Pacjenci powinni powrócić do wyjściowego poziomu toksyczności po poprzednim leczeniu do stopnia 1. (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej).
• Pacjent otrzymał radioterapię ≤4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia (≤2 tygodnie w przypadku napromieniania paliatywnego obwodowych zmian nowotworowych, innych niż np. kręgosłup lub miednica, bez zwiększonego ryzyka opóźnionych cytopenii) i nie powrócił do stopnia 1. takiej terapii (z wyjątkiem łysienia).
• Pacjent ma znane seropozytywne lub wykrywalne miano wirusa zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C z antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B. Uwaga: Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B mogą zostać włączeni, ale muszą mieć niewykrywalne miano wirusa zapalenia wątroby typu B.

• Osoby, które uzyskały pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), NIE są wykluczone z tego badania, ale muszą spełniać następujące kryteria:

  • Mieć klaster różnicowania 4 (CD4)+ limfocytów T (CD4+) ≥350 komórek/μl.
  • Nie miałeś infekcji oportunistycznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Do badania można włączyć osoby przyjmujące profilaktycznie środki przeciwdrobnoustrojowe.
  • Powinien być na ustalonej terapii przeciwretrowirusowej przez co najmniej 4 tygodnie.
  • Mieć miano wirusa HIV poniżej 400 kopii/ml przed rejestracją.
• Pacjent ma znaną historię jakiegokolwiek innego istotnego wrodzonego lub nabytego niedoboru odporności innego niż zakażenie wirusem HIV.
• Uczestnik ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika w opinii prowadzącego badanie.
• Podmiot ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
• U uczestnika występuje jakikolwiek stan chorobowy, współistniejąca choroba, wynik badania fizykalnego, dysfunkcja metaboliczna lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które w opinii badacza sprawiają, że uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu klinicznym z powodu wysokiego ryzyka bezpieczeństwa i/lub potencjalnego wpływać na interpretację wyników badania.
• Pacjent ma znaną alergię na którykolwiek z leków lub substancji pomocniczych w przydzielonym leczeniu.
• Tylko pacjenci w ramieniu G/C: Pacjenci, którzy zgodnie z lokalną etykietą, z powodu upośledzenia słuchu lub ciągłego podawania fenytoiny, mają przeciwwskazania do cisplatyny.

Kryteria wykluczenia grupy mFOLFOX/grupy CRC

• Osoby, u których podczas badania przesiewowego wyniki badań laboratoryjnych były poniżej dolnej granicy normy dla któregokolwiek z następujących elektrolitów: potas, magnez, skorygowany lub zjonizowany wapń.

  • UWAGA: Osoby, które osiągnęły normalne wartości tych elektrolitów dzięki suplementom podczas okresu przesiewowego, są dopuszczane według uznania badacza. Przed każdą dawką oksaliplatyny wymagane jest oznaczenie biochemiczne surowicy potwierdzające prawidłowe wartości elektrolitów.
• Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub komorowymi zaburzeniami rytmu w wywiadzie, w tym bradyarytmią (<50 uderzeń na minutę).
• Pacjenci z istniejącą niewyrównaną chorobą serca: niedokrwienie mięśnia sercowego lub wczesny (do 4 tygodni) stan pozawałowy, zastoinowa niewydolność serca, przerost lewej komory, kardiomiopatia, zaburzenia przewodzenia w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.
• Osoby z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) lub które były leczone w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku silnymi inhibitorami DPD (np. brywudyną, sorywudyną). Osoby, które wcześniej otrzymywały 5-FU bez toksyczności, którą można skorelować z niedoborem DPD, nie muszą być badane
• Osoby z niedokrwistością złośliwą lub innymi niedokrwistościami spowodowanymi niedoborem witaminy B12, których nie można wyrównać przed podaniem pierwszej dawki mFOLFOX.