Исследование фазы 1/2 CAN04 в сочетании с различными режимами химиотерапии у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

ЭТАП 1 и ЭТАП 2:

• Субъект должен быть в состоянии понять и подписать письменное информированное согласие в соответствии с местными правилами.
• Субъект должен быть старше 18 лет на момент подписания ICF.
• Субъект должен иметь оценку ECOG PS 0 или 1.
• Субъект должен иметь адекватную функцию органов, на что указывают лабораторные показатели в протоколе.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность до включения в исследование. Женщины, не способные к деторождению, имели по крайней мере 24 месяца непрерывной естественной (спонтанной) аменореи и соответствующий клинический профиль (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю овариэктомию>6. недели до скрининга.
• Субъекты мужского или женского пола: Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста и субъекты женского пола детородного возраста должны использовать 2 формы приемлемой контрацепции, включая 1 барьерный метод, во время их участия в исследовании и в течение 4 месяцев после последней дозы CAN04. или в течение 6 месяцев после последней дозы соответствующей химиотерапии, в зависимости от того, что дольше. Субъекты мужского пола также должны воздерживаться от донорства спермы во время их участия в исследовании и в период, когда требуются противозачаточные средства.
• Субъекты не должны иметь противопоказаний в соответствии с утвержденной локальной сводкой характеристик продукта (SmPC) для соответствующих компонентов химиотерапии SoC.

ФАЗА 1 (Увеличение дозы)

• Субъект имеет гистологически или цитологически подтвержденный диагноз местно-распространенного рака или метастатического рака. Субъектам не обязательно иметь поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1.
• Субъект находится в состоянии, при котором все стандартные терапевтические варианты с доказанной пользой для выживания были исчерпаны, субъект отказался от них или противопоказан. ИЛИ У субъекта есть состояние, при котором 1 из 3 исследуемых схем (mFOLFOX, DTX или G/C) считается SoC для лечения следующей линии.

• Субъект имеет дополнительные характеристики заболевания в группе лечения:

  • mFOLFOX Arm: все субъекты, имеющие право на mFOLFOX, могут быть зачислены. Допускается не более 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии по поводу метастатического заболевания (таргетные препараты без цитотоксического действия не учитываются).
  • Группа DTX: Субъекты, имеющие право на получение DTX в качестве монотерапии НМРЛ, могут быть зачислены в эту группу лечения. Допускается не более 2 линий предшествующей системной противоопухолевой терапии метастатического заболевания. Таргетная терапия не считается предшествующей терапией. Субъекты, которые получали монотерапию DTX в предыдущей линии терапии, не имеют права.
  • Группа G/C: все субъекты, имеющие право на участие в G/C, могут быть зачислены (включая лечение первой линии). Субъекты с BTC будут иметь приоритет.

ФАЗА 2 Все группы лечения в фазе 2 (КРР, НМРЛ или БТС)

• Субъект должен иметь по крайней мере 1 поддающееся измерению поражение, как определено в RECIST v1.1. Опухолевые поражения, которые были облучены за ≥4 недель до начала лечения и впоследствии имели подтвержденное прогрессирование, могут быть выбраны в качестве целевых поражений при отсутствии поддающихся измерению поражений, которые не подвергались облучению.
• Применимо только после проведения второго промежуточного анализа: первичное или метастатическое поражение, поддающееся биопсии, и готовность субъекта пройти скрининг (если нет адекватной архивной ткани) и биопсию во время лечения (как определено в протоколе). Поражение, доступное для биопсии, может быть не единственным целевым поражением и не должно располагаться в ранее облученном поле (если только это индексное поражение не имеет PD ≥20% после облучения). Спонсор может отменить требование (я) о проведении скрининга и/или биопсии во время лечения и/или архивной ткани для отдельных участков и субъектов, в частности, если места локализации опухоли небезопасны, после обсуждения и задокументированного соглашения между участком и медицинский монитор спонсора.

CRC рука

• Субъект имеет окончательно подтвержденную гистологически или цитологически метастатическую или местно-распространенную аденокарциному толстой или прямой кишки без возможности местно-регионарного лечения с лечебной целью или кандидата на лечебную метастазэктомию.
• Субъект получил по крайней мере 2 предшествующие линии терапии нерезектабельного местно-распространенного или метастатического КРР и у него прогрессировало или имеется непереносимость этих методов лечения. Если опухоль характеризуется высокой микросателлитной нестабильностью, она должна прогрессировать на предыдущей иммунологической CPI, если нет противопоказаний, или такая терапия недоступна субъекту. Субъекты с диким типом KRAS должны иметь право на получение mFOLFOX и должны получать терапию против EGFR, если это не противопоказано или недоступно для субъекта.
• Примечание. Для субъектов, получивших адъювантную или неоадъювантную химиотерапию и у которых возник рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии, адъювантная или неоадъювантная терапия считается первой линией химиотерапии метастатического заболевания.

Рука НМРЛ

• Субъект имеет гистологически или цитологически подтвержденный плоскоклеточный или неплоскоклеточный неоперабельный НМРЛ стадии IIIB/C или стадии IV, для которого показано монотерапевтическое лечение DTX.
• Субъект получал терапию на основе платины и белок запрограммированной гибели клеток 1 или ингибитор лиганда запрограммированной смерти 1 в качестве предшествующих схем лечения (если только это не противопоказано или такая терапия недоступна для субъекта). Предыдущие CPI и химиотерапия могли применяться отдельно или в комбинации. Допускается не более 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии, содержащих схемы для прогрессирующего или метастатического заболевания.

Примечание. Субъекты, получавшие монотерапию DTX в рамках предыдущей линии терапии, не подходят.

• Субъектам, получившим адъювантную или неоадъювантную химиотерапию и у которых возник рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии, разрешено считать адъювантную или неоадъювантную терапию первой линией химиотерапии рецидивирующего/метастатического заболевания.
• Субъект, имеющий право на терапию, направленную на мутацию (например, осимертиниб, алектиниб, кризотиниб, ларотректиниб, капматиниб, пралсетиниб), должен иметь исчерпанные варианты лечения для таргетной терапии, доступные на местном уровне.

Рука BTC

• У субъекта гистопатологическая или цитологическая карцинома желчевыводящих путей (внутрипеченочная или внепеченочная холангиокарцинома, рак желчного пузыря или ампулярная карцинома), нерезектабельная, рецидивирующая или метастатическая, поддающаяся лечению G/C, указанная как SoC.
• Субъект не получал стандартную системную противораковую терапию ни по поводу нерезектабельного местно-распространенного, ни по поводу метастатического заболевания.
• Примечание. Субъекты, получившие адъювантную или неоадъювантную химиотерапию и у которых возник рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантной или неоадъювантной химиотерапии, имеют право на участие в исследовании.

Критерий исключения:

• Субъект имеет известную или предполагаемую аллергию на исследуемые препараты (включая схемы химиотерапии), любой из их компонентов.
• Субъект имеет другой гистологически подтвержденный рак, отличный от тех, которые описаны в критериях включения, за исключением карциномы шейки матки in situ, поверхностной неинвазивной опухоли мочевого пузыря, радикально пролеченного немеланомного рака кожи I стадии или пациентов с раком предстательной железы, пролеченных хирургическим путем или лучевой терапией, но не получающих системную или андроген-депривационную терапию. Субъекты с историей другого рака, отличного от того, который описан в критериях включения, могут быть зачислены, если рак был радикально вылечен ≥5 лет назад и отсутствие рецидива было документально подтверждено в течение последних 2 лет.
• У субъекта неконтролируемая или выраженная сердечная недостаточность, определяемая как классификация III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Субъекты, получающие mFOLFOX или DTX: периферическая сенсорная невропатия ≥2 степени.
• У субъекта интервал QT скорректирован с помощью формулы Фридериции (QTcF) > 480 мс при скрининге.
• Субъекты, получающие DTX и CAN04: если у них есть метастазы в печени и аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или АЛТ >1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) в сочетании с щелочной фосфатазой >2,5 × ВГН.
• У субъекта неконтролируемые метастазы в головной мозг. Допускается включение субъектов, если метастазы в головной мозг ранее лечили с помощью хирургического вмешательства и/или стереотаксической радиохирургии и они считаются контролируемыми (контролируемыми дозой ≤10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента) на момент введения первой дозы CAN04. Для бессимптомных субъектов без известных метастазов в головной мозг визуализация головного мозга во время скрининга не требуется. Субъекты с известными метастазами в головной мозг должны были пройти визуализацию головного мозга в рамках процедур скрининга изображений.
• Субъект имеет активную тяжелую инфекцию, требующую парентеральных антибиотиков на момент регистрации, или субъекты, в настоящее время получающие пероральные антибиотики в качестве продолжения предыдущего курса парентеральных антибиотиков. Субъекты могут быть включены в исследование после завершения лечения антибиотиками и при отсутствии признаков остаточной инфекции. Примечание. Субъекты с BTC, которым требуется установка стента, должны пройти процедуру за 2 недели до нее и не принимать антибиотики (перорально или парентерально) в течение как минимум 1 недели до первого введения лечения.
• Субъект имеет в анамнезе соответствующее аутоиммунное заболевание по оценке исследователя или аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии (суточные эквивалентные дозы преднизолона> 10 мг / день).
• Ожидается, что во время исследования субъекту потребуется любая другая форма системной или локальной противоопухолевой терапии (включая поддерживающую терапию другим агентом, лучевую терапию и/или хирургическую резекцию).
• Субъекту была проведена аллогенная трансплантация тканей/параллельных органов.
• Субъект получил живую вакцину, этанерцепт или другие ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа до (в течение 28 дней после первого введения исследуемого препарата) участия в этом исследовании. Для вакцин против коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) рекомендуется промывание за 2 недели до первого введения исследуемого препарата.
• Субъект проходил системное противораковое лечение или серьезную операцию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче. Субъекты должны были оправиться от токсичности предыдущего лечения до исходной степени 1 (за исключением алопеции и периферической нейропатии).
• Субъект получил лучевую терапию ≤4 недель до начала лечения (≤2 недель для паллиативного облучения периферических опухолевых поражений, кроме, например, позвоночника или таза, без повышенного риска отсроченной цитопении) и не восстановился до степени 1 или выше от связанной с этим токсичности. такой терапии (за исключением алопеции).
• Субъект имеет известный серопозитивный поверхностный антиген вируса гепатита В или обнаруживаемую вирусную нагрузку инфекции гепатита С. Примечание. Субъекты с положительными антителами к ядерному гепатиту В или антителами к поверхностному антигену гепатита В могут быть включены, но должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку гепатита В.

• Субъекты с положительным результатом теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) НЕ исключаются из этого исследования, но должны соответствовать следующим критериям:

  • Имеют кластер дифференцировки 4 (CD4)+ количество Т-клеток (CD4+) ≥350 клеток/мкл.
  • Не болели оппортунистическими инфекциями в течение последних 12 месяцев. В исследование могут быть включены субъекты, принимающие профилактические противомикробные препараты.
  • Должен находиться на установленной антиретровирусной терапии не менее 4 недель.
  • Иметь вирусную нагрузку ВИЧ менее 400 копий/мл до регистрации.
• Субъект имеет в анамнезе любой другой соответствующий врожденный или приобретенный иммунодефицит, кроме ВИЧ-инфекции.
• Субъект имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать , по мнению лечащего следователя.
• Субъект имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
• Субъект имеет какое-либо заболевание, сопутствующее заболевание, результаты медицинского осмотра, метаболическую дисфункцию или клинико-лабораторную аномалию, которые, по мнению исследователя, делают субъекта непригодным для участия в клиническом исследовании из-за высоких рисков безопасности и/или потенциальной опасности. повлиять на интерпретацию результатов исследования.
• Субъект имеет известную аллергию на любой из препаратов или вспомогательных веществ назначенного лечения.
• Только субъекты в группе G/C: субъекты, у которых в соответствии с применимой местной этикеткой из-за нарушения слуха или продолжающегося приема фенитоина есть противопоказания для цисплатина.

Критерии исключения из группы mFOLFOX Arm/CRC

• Субъекты со значениями клинических лабораторных тестов при скрининге ниже нижней границы нормы для любого из следующих электролитов: калий, магний, скорректированный или ионизированный кальций.

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, достигшие нормальных значений этих электролитов с добавками в течение периода скрининга, допускаются по усмотрению исследователя. Перед введением каждой дозы оксалиплатина требуется биохимический анализ сыворотки, документирующий нормальные значения электролитов.
• Субъекты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или желудочковыми аритмиями в анамнезе, включая брадиаритмию (<50 ударов в минуту).
• Субъекты с имеющимся некомпенсированным заболеванием сердца: ишемия миокарда или ранний (до 4 недель) постинфарктный статус, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, кардиомиопатия, нарушение проводимости в течение 6 месяцев до включения.
• Субъекты с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) или получавшие лечение в течение 4 недель после первой дозы исследуемого лечения мощными ингибиторами ДПД (например, бривудин, соривудин). Субъекты, которые ранее получали 5-FU без токсичности, которая может быть связана с дефицитом DPD, не нуждаются в тестировании.
• Субъекты с пернициозной анемией или другими анемиями из-за дефицита витамина B12, которые не могут быть устранены до первой дозы mFOLFOX.