Um Estudo de Fase 1/2 de CAN04 em Combinação com Diferentes Regimes de Quimioterapia em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

FASE 1 e FASE 2:

• O sujeito deve ser capaz de entender e assinar o consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes locais.
• O sujeito deve ter ≥18 anos de idade no momento da assinatura do ICF.
• O sujeito deve ter uma pontuação ECOG PS de 0 ou 1.
• O sujeito deve ter função de órgão adequada, conforme indicado pelos valores laboratoriais no protocolo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes de entrar no estudo. Mulheres sem potencial para engravidar terão pelo menos 24 meses contínuos de amenorréia natural (espontânea) e um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral>6 semanas antes da triagem.
• Indivíduos do sexo masculino ou feminino: Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e mulheres com potencial para engravidar devem usar 2 formas de contracepção aceitáveis, incluindo 1 método de barreira, durante sua participação no estudo e por 4 meses após a última dose de CAN04 ou por 6 meses após a última dose das quimioterapias relevantes, o que for mais longo. Os indivíduos do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo e no período em que os contraceptivos são necessários
• Os indivíduos não devem ter contraindicações de acordo com o resumo local aprovado das características do produto (SmPC) para os respectivos componentes das quimioterapias SoC.

FASE 1 (aumento da dose)

• O sujeito tem diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de câncer localmente avançado ou câncer metastático. Os indivíduos não precisam ter doença mensurável por critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST) v1.1.
• O sujeito tem uma condição em que todas as opções terapêuticas padrão com benefício de sobrevivência comprovado foram esgotadas, recusadas pelo sujeito ou são contraindicadas. OU O sujeito tem uma condição em que 1 dos 3 regimes de estudo (mFOLFOX, DTX ou G/C) é considerado SoC para o tratamento de próxima linha.

• O sujeito tem características de doença adicionais por braço de tratamento:

  • Braço mFOLFOX: Todos os indivíduos elegíveis para mFOLFOX podem ser inscritos. É permitido um máximo de 2 linhas anteriores de tratamento quimioterápico citotóxico para doença metastática (agentes direcionados sem efeito citotóxico não serão contados).
  • Braço DTX: Indivíduos elegíveis para receber DTX como monoterapia para NSCLC podem ser inscritos neste braço de tratamento. Não são permitidas mais de 2 linhas de terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores para a doença metastática. A terapia direcionada não é contada como terapia anterior. Indivíduos que receberam monoterapia com DTX em uma linha anterior de terapia não são elegíveis.
  • G/C Arm: Todos os indivíduos elegíveis para G/C podem ser inscritos (incluindo tratamentos de primeira linha). Os indivíduos com BTC serão priorizados.

FASE 2 Todos os braços de tratamento na Fase 2 (CRC, NSCLC ou BTC)

• O sujeito deve ter pelo menos 1 lesão mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1. As lesões tumorais que foram irradiadas ≥4 semanas antes do início do tratamento e tiveram subsequentemente progressão documentada podem ser escolhidas como lesões-alvo na ausência de lesões mensuráveis ​​que não tenham sido irradiadas.
• Aplicável somente após a realização da segunda análise intermediária: Lesão primária ou metastática passível de biópsia e disposição do sujeito para passar por uma triagem (se não houver tecido de arquivo adequado disponível) e uma biópsia durante o tratamento (conforme definido no protocolo). A lesão acessível para biópsia pode não ser a única lesão-alvo e não deve estar localizada em um campo previamente irradiado (a menos que esta lesão índice tenha PD ≥20% após a radiação). O(s) requisito(s) para a triagem e/ou biópsia durante o tratamento e/ou tecido de arquivo pode(m) ser dispensado(s) pelo patrocinador para locais e indivíduos individuais, em particular se os locais do tumor não forem acessíveis com segurança, após discussão e acordo documentado entre o centro e o monitor médico do patrocinador.

Braço CRC

• O sujeito tem adenocarcinoma metastático ou localmente avançado confirmado histológica ou citologicamente definitivo do cólon ou reto sem possibilidade de tratamento locorregional com intenção curativa ou candidato a metastasectomia curativa
• O sujeito recebeu pelo menos 2 linhas anteriores de terapia para CRC metastático ou localmente avançado não ressecável e progrediu ou é intolerante a essas terapias. Se o tumor for de alta instabilidade de microssatélites, ele deve ter progredido em um CPI imunológico anterior, a menos que seja contraindicado, ou tal terapia não esteja disponível para o sujeito. Indivíduos com KRAS tipo selvagem devem ser elegíveis para receber mFOLFOX e devem ter recebido terapia anti-EGFR, a menos que seja contraindicado ou não esteja disponível para o indivíduo.
• Nota: Para indivíduos que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante e tiveram recorrência dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante, a terapia adjuvante ou neoadjuvante é contada como a primeira linha de quimioterapia para a doença metastática.

braço NSCLC

• O sujeito tem confirmação histológica ou citológica de NSCLC escamoso ou não escamoso estágio IIIB/C irressecável ou estágio IV para quem o tratamento com DTX em monoterapia é indicado.
• O sujeito recebeu terapia à base de platina e uma proteína de morte celular programada 1 ou inibidor de ligante de morte programada 1 como regimes de tratamento anteriores (a menos que seja contraindicado ou que tal terapia não esteja disponível para o sujeito). CPIs anteriores e quimioterapia podem ter sido administrados isoladamente ou em combinação. Não são permitidas mais de 2 linhas anteriores de esquemas contendo quimioterapia citotóxica para a doença avançada ou metastática.

Nota: Indivíduos que receberam monoterapia com DTX em uma linha anterior de terapia não são elegíveis.

• Os indivíduos que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante e tiveram recorrência dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante podem contar a terapia adjuvante ou neoadjuvante como a primeira linha de quimioterapia para a doença recorrente/metastática.
• Sujeito elegível para terapias direcionadas à mutação (por exemplo, osimertinibe, alectinibe, crizotinibe, larotrectinibe, capmatinibe, pralsetinibe) deve ter esgotado as opções de tratamento para terapias direcionadas disponíveis localmente

Braço BTC

• O sujeito tem carcinoma histopatológico ou citológico do trato biliar (colangiocarcinoma intra-hepático ou extra-hepático, câncer de vesícula biliar ou carcinoma ampular) não ressecável, recorrente ou metastático passível de tratamento G/C indicado como SoC.
• O sujeito não recebeu terapias anticancerígenas sistêmicas padrão nem para doença localmente avançada não ressecável nem para doença metastática.
• Nota: Indivíduos que receberam quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante e tiveram recorrência dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante são elegíveis para o estudo.

Critério de exclusão:

• O sujeito tem alergia conhecida ou suspeita aos medicamentos do estudo (incluindo regimes de quimioterapia), qualquer um de seus componentes.
• O sujeito tem outro câncer confirmado histologicamente diferente daqueles descritos nos critérios de inclusão, exceto para carcinoma cervical in situ, tumor de bexiga não invasivo superficial, câncer de pele não melanoma de estágio I tratado curativamente ou câncer de próstata tratados curativamente com cirurgia ou radiação e não recebendo terapia sistêmica ou de privação androgênica. Indivíduos com história de outro câncer, diferente daquele descrito nos critérios de inclusão, podem ser inscritos se o câncer foi tratado curativamente ≥5 anos atrás e a não recorrência foi documentada nos últimos 2 anos.
• O sujeito tem insuficiência cardíaca significativa ou descontrolada definida como Classificação III ou IV da New York Heart Association.
• Indivíduos para receber mFOLFOX ou DTX: com neuropatia sensorial periférica Grau ≥2.
• O sujeito tem intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms na triagem.
• Sujeitos a receber DTX e CAN04: se tiverem metástases hepáticas e aspartato aminotransferase (AST) e/ou ALT >1,5 × limite superior do normal (LSN) concomitante com fosfatase alcalina >2,5 × LSN.
• O sujeito tem metástases cerebrais descontroladas. Os indivíduos podem ser incluídos se a metástase cerebral tiver sido previamente tratada com cirurgia e/ou radiocirurgia estereotáxica e forem considerados controlados (controlados pela dose ≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente) no momento da primeira dose de CAN04. Para indivíduos assintomáticos, sem metástases cerebrais conhecidas, a imagem cerebral durante a triagem não é necessária. Indivíduos com metástases cerebrais conhecidas devem ter sido submetidos a exames de imagem cerebral no âmbito dos procedimentos de triagem de imagem.
• O indivíduo tem uma infecção grave ativa que requer antibióticos parenterais no momento da inscrição ou indivíduos atualmente recebendo antibióticos orais como continuação de um curso anterior de antibióticos parenterais. Os indivíduos podem ser inscritos quando o tratamento com antibióticos estiver completo e se não houver sinais de infecção residual. Nota: Indivíduos com BTC que necessitaram de colocação de stent devem ter o procedimento concluído 2 semanas antes e estar livres de antibióticos (oral ou parenteral) por pelo menos 1 semana antes da administração do primeiro tratamento.
• O sujeito tem um histórico de uma doença autoimune relevante de acordo com a avaliação do investigador ou doença autoimune que requer terapia imunossupressora sistêmica (doses equivalentes diárias de prednisona > 10 mg/dia).
• Espera-se que o sujeito necessite de qualquer outra forma de terapia antineoplásica sistêmica ou localizada durante o estudo (incluindo terapia de manutenção com outro agente, radioterapia e/ou ressecção cirúrgica).
• O sujeito teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• O sujeito recebeu uma vacinação viva, etanercept ou outros inibidores alfa do fator de necrose tumoral antes (dentro de 28 dias da administração do primeiro medicamento do estudo) à participação neste estudo. Para vacinas contra o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), recomenda-se uma lavagem de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
• O sujeito teve tratamento com tratamentos anticancerígenos sistêmicos ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira dose da droga do estudo ou 5 meias-vidas, o que for mais curto. Os indivíduos devem ter recuperado da toxicidade do tratamento anterior para Grau 1, linha de base (exceto alopecia e neuropatia periférica).
• O sujeito recebeu radioterapia ≤4 semanas antes do início do tratamento (≤2 semanas para irradiação paliativa para lesões tumorais periféricas, exceto, por exemplo, coluna ou pelve, sem aumento do risco de citopenias tardias) e não se recuperou para Grau 1 ou melhor de toxicidade relacionada de tal terapia (exceto para alopecia).
• O sujeito tem carga viral soropositiva para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B ou carga viral detectável de infecção por hepatite C. Nota: Indivíduos com anticorpo nuclear de hepatite B positivo ou anticorpo de antígeno de superfície de hepatite B podem ser incluídos, mas devem ter uma carga viral de hepatite B indetectável.

• Os indivíduos com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo, mas devem atender aos seguintes critérios:

  • Têm cluster de diferenciação 4 (CD4)+ contagem de células T (CD4+) ≥350 células/μL.
  • Não teve uma infecção oportunista nos últimos 12 meses. Indivíduos em uso de antimicrobianos profiláticos podem ser incluídos no estudo.
  • Deve estar em terapia anti-retroviral estabelecida por pelo menos 4 semanas.
  • Ter uma carga viral de HIV inferior a 400 cópias/mL antes da inscrição.
• O sujeito tem um histórico conhecido de qualquer outra imunodeficiência congênita ou adquirida relevante além da infecção pelo HIV.
• O sujeito tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar , na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• O sujeito tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
• O sujeito tem qualquer condição médica, comorbidade, achado de exame físico, disfunção metabólica ou anormalidade laboratorial clínica que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para participação em um estudo clínico devido a altos riscos de segurança e/ou potencial para afetar a interpretação dos resultados do estudo.
• O sujeito tem alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos ou excipientes no tratamento alocado.
• Apenas indivíduos no braço G/C: indivíduos que, de acordo com a bula local aplicável, devido a deficiência auditiva ou administração contínua de fenitoína, têm contraindicação para cisplatina.

Critérios de Exclusão de Braço mFOLFOX/Arco CRC

• Indivíduos com valores de teste de laboratório clínico na triagem abaixo do limite inferior do normal para qualquer um dos seguintes eletrólitos: potássio, magnésio, cálcio corrigido ou ionizado.

  • NOTA: Os indivíduos que atingem valores normais para esses eletrólitos com suplementos durante o período de triagem são permitidos a critério do investigador. A química sérica documentando os valores eletrolíticos normais é necessária antes de cada dose de oxaliplatina.
• Indivíduos com síndrome do QT longo congênito ou histórico de arritmias ventriculares, incluindo bradiarritmia (<50 batimentos por minuto).
• Indivíduos com doença cardíaca descompensada existente: isquemia miocárdica ou status pós-infarto precoce (até 4 semanas), insuficiência cardíaca congestiva, hipertrofia ventricular esquerda, cardiomiopatia, distúrbio de condução dentro de 6 meses antes da inscrição.
• Indivíduos com deficiência de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) ou que foram tratados dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo com inibidores potentes de DPD (por exemplo, brivudina, sorivudina). Indivíduos que receberam 5-FU anteriormente sem toxicidade que pode ser correlacionada com deficiência de DPD não precisam ser testados
• Indivíduos com anemia perniciosa ou outras anemias devido à deficiência de vitamina B12 que não podem ser corrigidas antes da primeira dose de mFOLFOX.