Et fase 1/2-studie af CAN04 i kombination med forskellige kemoterapiregimer hos forsøgspersoner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

FASE 1 og FASE 2:

• Forsøgsperson skal kunne forstå og underskrive skriftligt informeret samtykke i henhold til lokale retningslinjer.
• Forsøgspersonen skal være ≥18 år på tidspunktet for underskrift af ICF.
• Emnet skal have en ECOG PS-score på 0 eller 1.
• Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig organfunktion, som angivet af laboratorieværdierne i protokollen
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før studiestart. Kvinder i ikke-fertil alder vil have haft mindst 24 sammenhængende måneder med naturlig (spontan) amenoré og en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller have haft hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi >6 uger før screening.
• Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner: Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fertile alder og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal bruge 2 former for acceptabel prævention, inklusive 1 barrieremetode, under deres deltagelse i undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af CAN04 eller i 6 måneder efter den sidste dosis af de relevante kemoterapier, alt efter hvad der er længere. Mandlige forsøgspersoner skal også afstå fra at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen og i den periode, hvor prævention er påkrævet
• Forsøgspersoner må ikke have kontraindikationer i henhold til det godkendte lokale produktresumé (SmPC) for de respektive komponenter i SoC-kemoterapierne.

FASE 1 (dosiseskalering)

• Forsøgspersonen har histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden cancer eller metastatisk cancer. Forsøgspersoner behøver ikke at have målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1.
• Individet har en tilstand, hvor alle standard terapeutiske muligheder med dokumenteret overlevelsesgevinst er udtømt, afvist af forsøgspersonen eller er kontraindiceret. ELLER Forsøgspersonen har en tilstand, hvor 1 af de 3 undersøgelsesregimer (mFOLFOX, DTX eller G/C) betragtes som SoC for den næste behandlingslinje.

• Forsøgspersonen har yderligere sygdomskarakteristika pr. behandlingsarm:

  • mFOLFOX-arm: Alle fag, der er berettiget til mFOLFOX, kan tilmeldes. Maksimalt 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapibehandling for metastatisk sygdom er tilladt (målrettede midler uden cytotoksisk effekt tælles ikke med).
  • DTX-arm: Individer, der er kvalificerede til at modtage DTX som monoterapi for NSCLC, kan tilmeldes denne behandlingsarm. Ikke mere end 2 linjer af tidligere systemiske anti-cancer-terapier for den metastatiske sygdom er tilladt. Målrettet terapi tælles ikke som tidligere terapi. Forsøgspersoner, der modtog DTX monoterapi i en tidligere behandlingslinje, er ikke kvalificerede.
  • G/C Arm: Alle forsøgspersoner, der er kvalificerede til G/C, kan tilmeldes (inklusive førstelinjebehandlinger). Emner med BTC vil blive prioriteret.

FASE 2 Alle behandlingsarme i fase 2 (CRC, NSCLC eller BTC)

• Forsøgspersonen skal have mindst 1 målbar læsion som defineret af RECIST v1.1. Tumorlæsioner, der er blevet bestrålet ≥4 uger før behandlingsstart, og som efterfølgende har haft dokumenteret progression, kan vælges som mållæsioner i mangel af målbare læsioner, der ikke er bestrålet.
• Kun anvendelig efter den anden interimanalyse er udført: Primær eller metastatisk læsion, der er modtagelig for biopsi og forsøgspersonens vilje til at gennemgå en screening (hvis der ikke er tilstrækkeligt arkivvæv tilgængeligt) og en biopsi under behandling (som defineret i protokollen). Den læsion, der er tilgængelig for biopsi, er muligvis ikke den eneste mållæsion og bør ikke være lokaliseret i et tidligere bestrålet felt (medmindre denne indekslæsion har PD ≥20 % efter stråling). Kravet/kravene til screening og/eller behandlingsbiopsi og/eller arkivvæv kan fraviges af sponsoren for individuelle steder og emner, især hvis tumorlokaliteter ikke er sikkert tilgængelige, efter diskussion og dokumenteret aftale mellem stedet og sponsorens medicinske monitor.

CRC arm

• Forsøgsperson har definitivt histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt fremskreden adenokarcinom i tyktarmen eller endetarmen uden mulighed for lokoregional behandling med kurativ hensigt eller kandidat til kurativ metastasektomi
• Forsøgspersonen har modtaget mindst 2 tidligere behandlingslinjer for ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk CRC og har udviklet sig eller er intolerant over for disse behandlinger. Hvis tumoren er høj i mikrosatellit-ustabilitet, burde den have udviklet sig på et tidligere immun-CPI, medmindre det er kontraindiceret, eller en sådan terapi er ikke tilgængelig for forsøgspersonen. Individer med KRAS-vildtype bør være berettiget til at modtage mFOLFOX og bør have modtaget anti-EGFR-behandling, medmindre det er kontraindiceret eller ikke er tilgængeligt for forsøgspersonen.
• Bemærk: For forsøgspersoner, der modtog adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi og havde recidiv inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​den adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi, tælles den adjuverende eller neoadjuverende terapi som den første linje af kemoterapi for den metastatiske sygdom.

NSCLC arm

• Forsøgspersonen har histologisk eller cytologisk bekræftet pladeepitel- eller ikke-pladeepitel-NSCLC, der ikke er opopereret i trin IIIB/C eller trin IV, for hvem monoterapi DTX-behandling er indiceret.
• Individet modtog platinbaseret behandling og en programmeret celledødsprotein 1 eller programmeret dødsligand 1-hæmmer som tidligere behandlingsregimer (medmindre kontraindiceret eller en sådan behandling ikke er tilgængelig for forsøgspersonen). Tidligere CPI'er og kemoterapi kan være blevet administreret alene eller i kombination. Ikke mere end 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi indeholdende regimer til den fremskredne eller metastatiske sygdom er tilladt.

Bemærk: Forsøgspersoner, der modtog DTX monoterapi i en tidligere behandlingslinje, er ikke kvalificerede.

• Forsøgspersoner, der modtog adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi og havde recidiv inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​den adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi, får lov til at tælle den adjuverende eller neoadjuverende terapi som den første linje af kemoterapi for den tilbagevendende/metastatiske sygdom.
• Forsøgsperson, der er kvalificeret til mutationsmålrettede behandlinger (f.eks. osimertinib, alectinib, crizotinib, larotrectinib, capmatinib, pralsetinib), skal have udtømte behandlingsmuligheder for målrettede behandlinger, der er tilgængelige lokalt

BTC arm

• Forsøgsperson har histopatologisk eller cytologisk galdevejscarcinom (intrahepatisk eller ekstrahepatisk kolangiocarcinom, galdeblærecancer eller ampulær carcinom), ikke-resektabelt, tilbagevendende eller metastatisk modtageligt for G/C-behandling angivet som SoC.
• Forsøgspersonen har ikke modtaget standard systemiske anti-cancer-terapier, hverken for ikke-operabel lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.
• Bemærk: Forsøgspersoner, der modtog adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi og havde recidiv inden for 6 måneder efter afslutning af adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi, er kvalificerede til undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har en kendt eller mistænkt allergi over for at studere lægemidler (inklusive kemoterapiregimer), enhver af dets komponenter.
• Forsøgspersonen har en anden histologisk bekræftet cancer, der er forskellig fra dem, der er beskrevet i inklusionskriterierne, bortset fra cervikal carcinom in situ, overfladisk non-invasiv blæretumor, helbredende behandlet fase I ikke-melanom hudkræft eller prostatacancer forsøgspersoner behandlet med kirurgi eller stråling og ikke modtager systemisk eller androgen deprivationsterapi. Forsøgspersoner med en anamnese med en anden kræftsygdom, forskellig fra den, der er beskrevet i inklusionskriterierne, kan tilmeldes, hvis kræften blev behandlet kurativt for ≥ 5 år siden, og der er dokumenteret ikke-tilbagefald inden for de seneste 2 år.
• Forsøgspersonen har ukontrolleret eller signifikant hjertesvigt defineret som New York Heart Association Classification III eller IV.
• Personer, der skal modtage mFOLFOX eller DTX: har perifer sensorisk neuropati Grad ≥2.
• Forsøgspersonen har QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >480 msek ved screening.
• Individer, der skal modtage DTX og CAN04: hvis de har levermetastaser og aspartataminotransferase (AST) og/eller ALAT >1,5 × øvre normalgrænse (ULN) samtidig med alkalisk fosfatase >2,5 × ULN.
• Personen har ukontrollerede hjernemetastaser. Forsøgspersoner har tilladelse til at blive indskrevet, hvis hjernemetastaser tidligere er blevet behandlet med kirurgi og/eller stereotaktisk radiokirurgi og anses for at være kontrolleret (kontrolleret af dosis ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende) på tidspunktet for den første dosis af CAN04. For asymptomatiske forsøgspersoner, uden kendte hjernemetastaser, er hjernebilleddannelse under screening ikke påkrævet. Personer med kendte hjernemetastaser bør have gennemgået hjernebilleddannelse inden for rammerne af billeddiagnostiske screeningsprocedurer.
• Forsøgspersonen har en aktiv alvorlig infektion, der kræver parenterale antibiotika på tidspunktet for indskrivningen, eller forsøgspersoner, der i øjeblikket får orale antibiotika som en fortsættelse af en tidligere parenteral antibiotikakur. Forsøgspersoner kan tilmeldes, når antibiotikabehandlingen er afsluttet, og hvis der ikke er tegn på resterende infektion. Bemærk: Forsøgspersoner med BTC, som krævede stentplacering, skal have afsluttet proceduren 2 uger før og være fri for antibiotika (oral eller parenteral) i mindst 1 uge før første behandling.
• Forsøgspersonen har en historie med en relevant autoimmun sygdom ifølge vurdering af investigator eller autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi (daglige prednisonækvivalente doser >10 mg/dag).
• Forsøgspersonen forventes at kræve enhver anden form for systemisk eller lokaliseret anti-neoplastisk behandling under undersøgelsen (inklusive vedligeholdelsesbehandling med et andet middel, strålebehandling og/eller kirurgisk resektion).
• Forsøgspersonen har fået en allogen vævs-/fastorgantransplantation.
• Forsøgspersonen modtog en levende vaccination, etanercept eller andre tumornekrosefaktor-alfa-hæmmere før (inden for 28 dage efter indgivelse af første studielægemiddel) deltagelse i denne undersøgelse. For alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-vacciner anbefales en udvaskning på 2 uger før første administration af undersøgelseslægemidlet.
• Forsøgspersonen fik behandling med systemiske anti-cancerbehandlinger eller større operation inden for 4 uger før den første dosis af forsøgslægemidlet eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest. Forsøgspersonerne skulle være kommet sig fra tidligere behandlingstoksicitet til grad 1, baseline (undtagen alopeci og perifer neuropati).
• Forsøgspersonen fik strålebehandling ≤4 uger før behandlingsstart (≤2 uger for palliativ bestråling af perifere tumorlæsioner, bortset fra for eksempel rygsøjlen eller bækkenet, uden øget risiko for forsinkede cytopenier) og er ikke kommet sig til grad 1 eller bedre fra relateret toksicitet af sådan terapi (undtagen alopeci).
• Forsøgspersonen har kendt hepatitis B-virus overfladeantigen seropositiv eller påviselig hepatitis C-infektion virusbelastning. Bemærk: Forsøgspersoner, der har positivt hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis B-overfladeantigenantistof, kan inkluderes, men skal have en ikke-detekterbar hepatitis B-virusbelastning.

• Forsøgspersoner, der tester positive for humant immundefektvirus (HIV), er IKKE udelukket fra denne undersøgelse, men skal opfylde følgende kriterier:

  • Har cluster of differentiation 4 (CD4)+ T-celle (CD4+) tæller ≥350 celler/μL.
  • Har ikke haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder. Forsøgspersoner på profylaktiske antimikrobielle midler kan inkluderes i undersøgelsen.
  • Bør være på etableret antiretroviral behandling i mindst 4 uger.
  • Har en HIV-virusmængde på mindre end 400 kopier/ml før tilmelding.
• Forsøgspersonen har en kendt historie med enhver anden relevant medfødt eller erhvervet immundefekt bortset fra HIV-infektion.
• Forsøgspersonen har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage , efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Forsøgspersonen har kendte psykiatriske eller stofmisbrugsforstyrrelser, der ville forstyrre samarbejdet med undersøgelsens krav.
• Forsøgspersonen har enhver medicinsk tilstand, komorbiditet, fund af fysisk undersøgelse, metabolisk dysfunktion eller klinisk laboratorieabnormitet, der efter investigatorens opfattelse gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse i en klinisk undersøgelse på grund af høje sikkerhedsrisici og/eller potentiale til at påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsens resultater.
• Forsøgspersonen har kendt allergi over for nogen af ​​stofferne eller hjælpestofferne i den tildelte behandling.
• Kun forsøgspersoner i G/C-armen: Forsøgspersoner, som ifølge gældende lokal etiket på grund af hørenedsættelse eller igangværende phenytoin-administration har kontraindikation for cisplatin.

mFOLFOX Arm/CRC Arm Eksklusionskriterier

• Forsøgspersoner med kliniske laboratorietestværdier ved screening under den nedre normalgrænse for en af ​​følgende elektrolytter: kalium, magnesium, korrigeret eller ioniseret calcium.

  • BEMÆRK: Forsøgspersoner, der opnår normale værdier for disse elektrolytter med tilskud i løbet af screeningsperioden, er tilladt efter investigatorens skøn. Serumkemi, der dokumenterer normale elektrolytværdier, er påkrævet før hver dosis oxaliplatin.
• Personer med medfødt lang QT-syndrom eller en historie med ventrikulære arytmier, inklusive bradyarytmi (<50 slag i minuttet).
• Personer med eksisterende ukompenseret hjertesygdom: myokardieiskæmi eller tidlig (op til 4 uger) post-infarktstatus, kongestiv hjertesvigt, venstre ventrikelhypertrofi, kardiomyopati, overledningsforstyrrelse inden for 6 måneder før indskrivning.
• Personer med dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel (DPD) eller som er blevet behandlet inden for 4 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling med potente DPD-hæmmere (f.eks. brivudin, sorivudin). Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget 5-FU uden toksicitet, der kan korreleres med DPD-mangel, behøver ikke at blive testet
• Personer med perniciøs anæmi eller anden anæmi på grund af vitamin B12-mangel, som ikke kan korrigeres før den første dosis mFOLFOX.