Studie fáze 1/2 CAN04 v kombinaci s různými režimy chemoterapie u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

FÁZE 1 a FÁZE 2:

• Subjekt musí být schopen porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s místními směrnicemi.
• Subjekt musí být v době podpisu ICF starší 18 let.
• Subjekt musí mít skóre ECOG PS 0 nebo 1.
• Subjekt musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak ukazují laboratorní hodnoty v protokolu
• Ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem do studie negativní těhotenský test v séru. Ženy, které nemohou otěhotnět, budou mít alespoň 24 nepřetržitých měsíců přirozené (spontánní) amenorey a odpovídající klinický profil (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii >6 týdnů před screeningem.
• Mužské nebo ženské subjekty: Mužské subjekty s partnerkami ve fertilním věku a ženy ve fertilním věku musí během své účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po poslední dávce CAN04 používat 2 formy přijatelné antikoncepce, včetně 1 bariérové ​​metody. nebo po dobu 6 měsíců po poslední dávce příslušných chemoterapií, podle toho, co je delší. Muži se také musí zdržet darování spermatu během své účasti ve studii a v období, kdy je vyžadována antikoncepce
• Subjekty nesmí mít kontraindikace podle schváleného místního souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro příslušné složky chemoterapií SoC.

FÁZE 1 (Eskalace dávky)

• Subjekt má histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu lokálně pokročilého karcinomu nebo metastatického karcinomu. Subjekty nemusí mít měřitelná kritéria hodnocení onemocnění na odpověď u pevných nádorů (RECIST) v1.1.
• Subjekt má stav, kdy všechny standardní terapeutické možnosti s prokázaným přínosem pro přežití byly vyčerpány, subjektem odmítnuty nebo jsou kontraindikovány. NEBO Subjekt má stav, kdy 1 ze 3 studijních režimů (mFOLFOX, DTX nebo G/C) je považován za SoC pro léčbu další linie.

• Subjekt má další charakteristiky onemocnění na léčebné rameno:

  • Rameno mFOLFOX: Mohou se zapsat všechny subjekty způsobilé pro mFOLFOX. Jsou povoleny maximálně 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie pro metastatické onemocnění (cílené látky bez cytotoxického účinku nebudou započítány).
  • Rameno DTX: Do tohoto léčebného ramene mohou být zařazeni subjekty způsobilé k podávání DTX jako monoterapie pro NSCLC. Nejsou povoleny více než 2 řady předchozích systémových protinádorových terapií pro metastatické onemocnění. Cílená léčba se nepočítá jako předchozí léčba. Subjekty, které dostaly monoterapii DTX v předchozí linii terapie, nejsou způsobilé.
  • G/C Arm: Všechny subjekty způsobilé pro G/C mohou být zapsány (včetně léčby první linie).. Subjekty s BTC budou mít prioritu.

FÁZE 2 Všechna léčebná ramena ve fázi 2 (CRC, NSCLC nebo BTC)

• Subjekt musí mít alespoň 1 měřitelnou lézi, jak je definováno v RECIST v1.1. Nádorové léze, které byly ozařovány ≥ 4 týdny před zahájením léčby a následně u nich byla zdokumentována progrese, mohou být vybrány jako cílové léze, pokud neexistují měřitelné léze, které nebyly ozářeny.
• Použitelné pouze po provedení druhé předběžné analýzy: Primární nebo metastatická léze podléhající biopsii a ochota subjektu podstoupit screening (pokud není k dispozici adekvátní archivní tkáň) a biopsii během léčby (jak je definováno v protokolu). Léze dostupná pro biopsii nemusí být jedinou cílovou lézí a neměla by být lokalizována v dříve ozářeném poli (pokud tato indexová léze nemá PD ≥20 % po ozáření). Požadavek(požadavky) na screening a/nebo biopsii během léčby a/nebo archivní tkáň může zadavatel pro jednotlivá místa a subjekty upustit, zejména pokud nejsou místa nádoru bezpečně dostupná, po projednání a zdokumentované dohodě mezi pracovištěm a lékařský monitor sponzora.

CRC Arm

• Subjekt má definitivně histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický nebo lokálně pokročilý adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta bez možnosti lokoregionální léčby s kurativním záměrem nebo kandidát na kurativní metastazektomii
• Subjekt dostal alespoň 2 předchozí linie terapie neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického CRC a progredoval nebo netoleruje tyto terapie. Pokud je nádor vysoce mikrosatelitní nestabilita, měl by progredovat na předchozí imunitní CPI, pokud to není kontraindikováno nebo pokud taková terapie není pro subjekt dostupná. Jedinci s divokým typem KRAS by měli být způsobilí k podání mFOLFOX a měli by dostat anti-EGFR terapii, pokud to není kontraindikováno nebo není pro subjekt dostupné.
• Poznámka: U subjektů, které podstoupily adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii a došlo u nich k recidivě do 6 měsíců od dokončení adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie, se adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie počítá jako první linie chemoterapie pro metastatické onemocnění.

NSCLC Arm

• Subjekt má histologicky nebo cytologicky potvrzený skvamózní nebo neskvamózní NSCLC neresekabilní stadium IIIB/C nebo stadium IV, u kterého je indikována monoterapie DTX.
• Subjekt dostával terapii na bázi platiny a protein 1 programované buněčné smrti nebo inhibitor programované smrti-ligand 1 jako předchozí léčebné režimy (pokud není kontraindikována nebo taková terapie není pro subjekt dostupná). Předchozí CPI a chemoterapie mohou být podávány samostatně nebo v kombinaci. Nejsou povoleny více než 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie obsahující režimy pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.

Poznámka: Subjekty, které dostaly monoterapii DTX v předchozí linii terapie, nejsou způsobilé.

• Subjektům, které podstoupily adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii a došlo u nich k recidivě během 6 měsíců od dokončení adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie, je povoleno počítat adjuvantní nebo neoadjuvantní terapii jako první linii chemoterapie pro recidivující/metastatické onemocnění.
• Subjekt způsobilý pro terapie cílené na mutace (např. osimertinib, alectinib, krizotinib, larotrektinib, capmatinib, pralsetinib) musí mít vyčerpané léčebné možnosti pro cílené terapie dostupné lokálně

BTC Arm

• Subjekt má histopatologický nebo cytologický karcinom žlučových cest (intrahepatální nebo extrahepatální cholangiokarcinom, karcinom žlučníku nebo ampulární karcinom) neresekovatelný, recidivující nebo metastatický vhodný pro léčbu G/C indikovanou jako SoC.
• Subjekt nedostal standardní systémové protinádorové terapie ani pro neresekabilní lokálně pokročilé onemocnění ani pro metastatické onemocnění.
• Poznámka: Subjekty, které dostaly adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii a došlo u nich k recidivě během 6 měsíců po dokončení adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie, jsou způsobilé pro studii.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt má známou nebo suspektní alergii na studované léky (včetně chemoterapeutických režimů), kteroukoli z jejich složek.
• Subjekt má jinou histologicky potvrzenou rakovinu odlišnou od těch, které jsou popsány v zařazovacích kritériích, s výjimkou karcinomu děložního čípku in situ, povrchového neinvazivního tumoru močového měchýře, kurativně léčené nemelanomové rakoviny kůže stadia I nebo subjektů s rakovinou prostaty kurativně léčených chirurgickým zákrokem nebo ozařováním a nikoli podstupující systémovou nebo androgenní deprivační terapii. Subjekty s anamnézou jiné rakoviny, odlišné od té, která je popsána v kritériích pro zařazení, mohou být zařazeni, pokud byla rakovina kurativním způsobem léčena před ≥ 5 lety a v posledních 2 letech byla zdokumentována nerecidiva.
• Subjekt má nekontrolované nebo významné srdeční selhání definované jako klasifikace III nebo IV podle New York Heart Association.
• Subjekty, které dostávají mFOLFOX nebo DTX: mají periferní senzorickou neuropatii stupně ≥2.
• Subjekt má QT interval korigovaný pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) >480 ms při screeningu.
• Subjekty, které dostávají DTX a CAN04: pokud mají jaterní metastázy a aspartátaminotransferázu (AST) a/nebo ALT > 1,5 × horní hranice normy (ULN) současně s alkalickou fosfatázou > 2,5 × ULN.
• Subjekt má nekontrolované metastázy v mozku. Subjekty mohou být zařazeny, pokud byly mozkové metastázy dříve léčeny chirurgicky a/nebo stereotaktickou radiochirurgií a jsou považovány za kontrolované (kontrolované dávkou ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) v době první dávky CAN04. U asymptomatických jedinců, bez známých mozkových metastáz, není zobrazování mozku během screeningu vyžadováno. Subjekty se známými mozkovými metastázami by měly podstoupit zobrazení mozku v rámci zobrazovacích screeningových postupů.
• Subjekt má aktivní závažnou infekci vyžadující parenterální antibiotika v době zařazení nebo subjekty, které v současné době dostávají perorální antibiotika jako pokračování předchozího cyklu parenterálních antibiotik. Subjekty mohou být zařazeny, když je léčba antibiotiky dokončena a pokud nejsou žádné známky reziduální infekce. Poznámka: Jedinci s BTC, kteří vyžadovali umístění stentu, by měli mít proceduru dokončenou 2 týdny před a neměli by užívat antibiotika (orální nebo parenterální) alespoň 1 týden před prvním podáním léčby.
• Subjekt má v anamnéze relevantní autoimunitní onemocnění podle hodnocení zkoušejícího nebo autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní terapii (denní ekvivalentní dávky prednisonu >10 mg/den).
• Očekává se, že subjekt bude během studie vyžadovat jakoukoli jinou formu systémové nebo lokalizované antineoplastické terapie (včetně udržovací terapie jiným činidlem, radiační terapie a/nebo chirurgické resekce).
• Subjekt měl alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Subjekt dostal živou vakcinaci, etanercept nebo jiné inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa před (během 28 dnů od podání prvního studovaného léku) účastí v této studii. U vakcín proti těžkému akutnímu respiračnímu syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2) se doporučuje vymývání 2 týdny před prvním podáním studovaného léku.
• Subjekt měl léčbu systémovou protinádorovou léčbou nebo větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Subjekty by se měly zotavit z předchozí toxicity léčby na stupeň 1, výchozí (kromě alopecie a periferní neuropatie).
• Subjekt dostal radioterapii ≤ 4 týdny před zahájením léčby (≤ 2 týdny pro paliativní ozáření periferních nádorových lézí, jiných než například páteře nebo pánve, bez zvýšeného rizika opožděných cytopenií) a nezotavil se na stupeň 1 nebo lepší ze související toxicity takové terapie (kromě alopecie).
• Subjekt má známou séropozitivní nebo detekovatelnou virovou nálož viru hepatitidy B s povrchovým antigenem viru hepatitidy B. Poznámka: Subjekty, které mají pozitivní jádrovou protilátku proti hepatitidě B nebo protilátku proti povrchovému antigenu hepatitidy B, mohou být zahrnuty, ale musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž hepatitidy B.

• Jedinci, kteří jsou pozitivně testováni na virus lidské imunodeficience (HIV), NEJSOU vyloučeni z této studie, ale musí splňovat následující kritéria:

  • Mít shluk diferenciace 4 (CD4)+ počet T-buněk (CD4+) ≥350 buněk/μl.
  • Během posledních 12 měsíců jsem neměl oportunní infekci. Do studie mohou být zahrnuti subjekty užívající profylaktická antimikrobiální činidla.
  • Měl by být na zavedené antiretrovirové léčbě po dobu nejméně 4 týdnů.
  • Mít před zařazením virovou nálož HIV nižší než 400 kopií/ml.
• Subjekt má známou anamnézu jakékoli jiné relevantní vrozené nebo získané imunodeficience jiné než infekce HIV.
• Subjekt má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit , podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Subjekt má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Subjekt má jakýkoli zdravotní stav, komorbiditu, nález fyzikálního vyšetření, metabolickou dysfunkci nebo klinickou laboratorní abnormalitu, která podle názoru zkoušejícího činí subjekt nevhodným pro účast v klinické studii z důvodu vysokých bezpečnostních rizik a/nebo potenciálu k ovlivnit interpretaci výsledků studie.
• Subjekt má známou alergii na kterékoli z léků nebo pomocných látek v přidělené léčbě.
• Pouze jedinci v G/C větvi: Jedinci, kteří podle příslušného místního označení mají z důvodu poruchy sluchu nebo probíhajícího podávání fenytoinu kontraindikaci cisplatiny.

Kritéria vyloučení ramene mFOLFOX/CRC ramene

• Subjekty s hodnotami klinických laboratorních testů při screeningu pod spodní hranicí normálu pro kterýkoli z následujících elektrolytů: draslík, hořčík, upravený nebo ionizovaný vápník.

  • POZNÁMKA: Subjekty dosahující normálních hodnot těchto elektrolytů s doplňky během období screeningu jsou povoleny podle uvážení zkoušejícího. Před každou dávkou oxaliplatiny je vyžadována chemie séra dokumentující normální hodnoty elektrolytů.
• Subjekty s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo s anamnézou ventrikulárních arytmií, včetně bradyarytmie (<50 tepů za minutu).
• Subjekty s existujícím nekompenzovaným srdečním onemocněním: ischemie myokardu nebo časný (až 4 týdny) postinfarktový stav, městnavé srdeční selhání, hypertrofie levé komory, kardiomyopatie, porucha vedení během 6 měsíců před zařazením.
• Jedinci s nedostatkem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) nebo kteří byli léčeni během 4 týdnů od první dávky studijní léčby silnými inhibitory DPD (např. brivudin, sorivudin). Jedinci, kteří dříve dostávali 5-FU bez toxicity, která může korelovat s nedostatkem DPD, nemusí být testováni
• Subjekty s perniciózní anémií nebo jinými anémiemi způsobenými nedostatkem vitaminu B12, které nelze upravit před první dávkou mFOLFOX.