Een fase 1/2-studie van CAN04 in combinatie met verschillende chemotherapieregimes bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

FASE 1 en FASE 2:

• De proefpersoon moet schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen begrijpen en ondertekenen, volgens de lokale richtlijnen.
• Proefpersoon moet ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de ICF.
• Proefpersoon moet een ECOG PS-score van 0 of 1 hebben.
• Proefpersoon moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals aangegeven door de laboratoriumwaarden in het protocol
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben voordat ze aan de studie beginnen. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, hebben ten minste 24 ononderbroken maanden natuurlijke (spontane) amenorroe gehad en een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen), of hebben een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan>6 weken voor de screening.
• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen: mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden en vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten 2 vormen van aanvaardbare anticonceptie gebruiken, waaronder 1 barrièremethode, tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis CAN04 of gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de relevante chemokuren, wat langer is. Mannelijke proefpersonen moeten ook afzien van het doneren van sperma tijdens hun deelname aan het onderzoek en in de periode dat anticonceptiva nodig zijn
• Proefpersonen mogen geen contra-indicaties hebben volgens de goedgekeurde lokale samenvatting van de productkenmerken (SmPC) voor de respectieve componenten van de SoC-chemotherapieën.

FASE 1 (dosisescalatie)

• Proefpersoon heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderde kanker of uitgezaaide kanker. Proefpersonen hoeven geen meetbare ziekte te hebben per responsevaluatiecriteria bij solide tumoren (RECIST) v1.1.
• Proefpersoon heeft een aandoening waarbij alle standaard therapeutische opties met bewezen overlevingsvoordeel zijn uitgeput, geweigerd door de proefpersoon of gecontra-indiceerd zijn. OF Proefpersoon heeft een aandoening waarbij 1 van de 3 onderzoeksregimes (mFOLFOX, DTX of G/C) wordt beschouwd als SoC voor de volgendelijnsbehandeling.

• Proefpersoon heeft aanvullende ziektekenmerken per behandelarm:

  • mFOLFOX Arm: Alle proefpersonen die in aanmerking komen voor mFOLFOX kunnen worden ingeschreven. Er zijn maximaal 2 voorafgaande lijnen van cytotoxische chemotherapiebehandeling voor gemetastaseerde ziekte toegestaan ​​(gerichte middelen zonder cytotoxisch effect worden niet meegeteld).
  • DTX-arm: Proefpersonen die in aanmerking komen voor DTX als monotherapie voor NSCLC kunnen worden opgenomen in deze behandelarm. Niet meer dan 2 lijnen van eerdere systemische antikankertherapieën voor de gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan. Gerichte therapie wordt niet meegeteld als eerdere therapie. Proefpersonen die DTX-monotherapie kregen in een eerdere therapielijn komen niet in aanmerking.
  • G/C Arm: Alle proefpersonen die in aanmerking komen voor G/C kunnen worden ingeschreven (inclusief eerstelijnsbehandelingen). Proefpersonen met BTC krijgen voorrang.

FASE 2 Alle behandelgroepen in fase 2 (CRC, NSCLC of BTC)

• Proefpersoon moet ten minste 1 meetbare laesie hebben zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Tumorlaesies die ≥ 4 weken voor aanvang van de behandeling zijn bestraald en vervolgens gedocumenteerde progressie hebben, kunnen worden gekozen als doellaesies bij afwezigheid van meetbare laesies die niet zijn bestraald.
• Alleen van toepassing nadat de tweede tussentijdse analyse is uitgevoerd: Primaire of gemetastaseerde laesie die vatbaar is voor biopsie en bereidheid van de proefpersoon om een ​​screening te ondergaan (als er geen geschikt archiefmateriaal beschikbaar is) en een biopsie tijdens de behandeling (zoals gedefinieerd in het protocol). De laesie die toegankelijk is voor biopsie is mogelijk niet de enige doellaesie en mag niet gelokaliseerd zijn in een eerder bestraald veld (tenzij deze indexlaesie een PD ≥20% heeft na bestraling). De sponsor kan afstand doen van de vereiste(n) voor de screening en/of on-treatment biopsie en/of archiefweefsel voor individuele locaties en proefpersonen, in het bijzonder als tumorlocaties niet veilig toegankelijk zijn, na overleg en gedocumenteerde overeenstemming tussen de locatie en de medische monitor van de sponsor.

CRC-arm

• Proefpersoon heeft definitief histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd of lokaal gevorderd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum zonder mogelijkheid van locoregionale behandeling met curatieve intentie of kandidaat voor curatieve metastasectomie
• Proefpersoon heeft ten minste 2 eerdere therapielijnen gekregen voor niet-resectabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde CRC en heeft progressie gemaakt of is intolerant voor die therapieën. Als de tumor microsatellietinstabiliteit hoog is, zou deze progressie moeten hebben gemaakt op een eerdere immuun-CPI, tenzij gecontra-indiceerd, of als een dergelijke therapie niet beschikbaar is voor de patiënt. Proefpersonen met wildtype KRAS zouden in aanmerking moeten komen voor mFOLFOX en zouden anti-EGFR-therapie moeten hebben gekregen, tenzij gecontra-indiceerd of niet beschikbaar voor de proefpersoon.
• Opmerking: Voor proefpersonen die adjuvante of neoadjuvante chemotherapie kregen en een recidief kregen binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante of neoadjuvante chemotherapie, wordt de adjuvante of neoadjuvante therapie geteld als de eerstelijns chemotherapie voor de gemetastaseerde ziekte.

NSCLC-arm

• Proefpersoon heeft histologisch of cytologisch bevestigd squameus of niet-squameus NSCLC inoperabel stadium IIIB/C of stadium IV voor wie monotherapie met DTX geïndiceerd is.
• Proefpersoon kreeg op platina gebaseerde therapie en een geprogrammeerde celdood proteïne 1- of geprogrammeerde dood-ligand 1-remmer als eerdere behandelingsregimes (tenzij gecontra-indiceerd of dergelijke therapie niet beschikbaar is voor de proefpersoon). Eerdere CPI's en chemotherapie kunnen alleen of in combinatie zijn toegediend. Niet meer dan 2 eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapie met regimes voor de gevorderde of gemetastaseerde ziekte zijn toegestaan.

Opmerking: Proefpersonen die DTX-monotherapie kregen in een eerdere therapielijn komen niet in aanmerking.

• Proefpersonen die adjuvante of neoadjuvante chemotherapie kregen en een recidief kregen binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante of neoadjuvante chemotherapie, mogen de adjuvante of neoadjuvante therapie tellen als de eerstelijns chemotherapie voor de terugkerende/gemetastaseerde ziekte.
• Proefpersoon die in aanmerking komt voor op mutatie gerichte therapieën (bijv. osimertinib, alectinib, crizotinib, larotrectinib, capmatinib, pralsetinib) moet beschikken over uitgeputte behandelingsopties voor gerichte therapieën die lokaal beschikbaar zijn

BTC-arm

• Proefpersoon heeft histopathologisch of cytologisch galwegcarcinoom (intrahepatisch of extrahepatisch cholangiocarcinoom, galblaaskanker of ampullair carcinoom), niet-reseceerbaar, recidiverend of metastatisch geschikt voor G/C-behandeling, aangegeven als SoC.
• De patiënt heeft geen standaard systemische antikankertherapieën gekregen, noch voor niet-reseceerbare lokaal gevorderde, noch voor gemetastaseerde ziekte.
• Opmerking: Proefpersonen die adjuvante of neoadjuvante chemotherapie kregen en een recidief kregen binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante of neoadjuvante chemotherapie, komen in aanmerking voor het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon heeft een bekende of vermoede allergie voor onderzoeksgeneesmiddelen (inclusief chemotherapieregimes), een van de componenten ervan.
• Proefpersoon heeft een andere histologisch bevestigde kanker die verschilt van die beschreven in de inclusiecriteria, met uitzondering van cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige niet-invasieve blaastumor, curatief behandelde stadium I niet-melanoom huidkanker of prostaatkanker proefpersonen die curatief zijn behandeld met chirurgie of bestraling en niet systemische of androgeendeprivatietherapie krijgen. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van een andere vorm van kanker, anders dan beschreven in de inclusiecriteria, kunnen worden ingeschreven als de kanker ≥5 jaar geleden curatief is behandeld en er in de afgelopen 2 jaar geen recidief is vastgesteld.
• Proefpersoon heeft ongecontroleerd of significant hartfalen gedefinieerd als New York Heart Association Classification III of IV.
• Onderwerpen die mFOLFOX of DTX krijgen: met perifere sensorische neuropathie Graad ≥2.
• Proefpersoon heeft QT-interval gecorrigeerd met behulp van Fridericia's formule (QTcF) >480 msec bij screening.
• Proefpersonen die DTX en CAN04 krijgen: als ze levermetastasen en aspartaataminotransferase (AST) en/of ALAT >1,5 x bovengrens van normaal (ULN) hebben samen met alkalische fosfatase >2,5 x ULN.
• Proefpersoon heeft ongecontroleerde hersenmetastasen. Proefpersonen mogen worden ingeschreven als hersenmetastase eerder is behandeld met chirurgie en/of stereotactische radiochirurgie en wordt beschouwd als onder controle (gecontroleerd door de dosis ≤10 mg/dag prednison of equivalent) op het moment van de eerste dosis CAN04. Voor asymptomatische proefpersonen, zonder bekende hersenmetastasen, is beeldvorming van de hersenen tijdens screening niet vereist. Proefpersonen met bekende hersenmetastasen hadden hersenbeeldvorming moeten ondergaan in het kader van de beeldvormende screeningsprocedures.
• Proefpersoon heeft een actieve ernstige infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn op het moment van inschrijving of proefpersonen die momenteel orale antibiotica krijgen als voortzetting van een eerdere kuur met parenterale antibiotica. Proefpersonen kunnen worden ingeschreven wanneer de antibioticabehandeling is voltooid en er geen tekenen zijn van een resterende infectie. Opmerking: Proefpersonen met BTC die plaatsing van een stent nodig hadden, moeten de procedure 2 weken vóór de toediening van de eerste behandeling hebben voltooid en vrij zijn van antibiotica (oraal of parenteraal).
• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een relevante auto-immuunziekte volgens beoordeling van de onderzoeker of auto-immuunziekte waarvoor systemische immunosuppressieve therapie nodig is (dagelijkse prednison-equivalente doses >10 mg/dag).
• Van de proefpersoon wordt verwacht dat hij tijdens het onderzoek enige andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie nodig heeft (inclusief onderhoudstherapie met een ander middel, bestralingstherapie en/of chirurgische resectie).
• Proefpersoon heeft een transplantatie van allogeen weefsel/vast orgaan gehad.
• Proefpersoon kreeg een levende vaccinatie, etanercept of andere tumornecrosefactor-alfaremmers voorafgaand aan (binnen 28 dagen na toediening van het eerste onderzoeksgeneesmiddel) deelname aan dit onderzoek. Voor vaccins tegen ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) wordt een wash-out van 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel aanbevolen.
• Proefpersoon onderging een behandeling met systemische antikankerbehandelingen of een grote operatie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is. Proefpersonen zouden hersteld moeten zijn van eerdere behandelingstoxiciteit tot Graad 1, baseline (behalve alopecia en perifere neuropathie).
• Proefpersoon kreeg ≤4 weken voor aanvang van de behandeling radiotherapie (≤2 weken voor palliatieve bestraling van perifere tumorlaesies, anders dan bijvoorbeeld ruggengraat of bekken, zonder verhoogd risico op vertraagde cytopenie) en is niet hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde toxiciteit van een dergelijke therapie (behalve voor alopecia).
• Proefpersoon heeft een bekende seropositieve of detecteerbare virale lading van hepatitis C-infectie op het oppervlak van het antigeen. Opmerking: Proefpersonen met positieve hepatitis B-kernantilichamen of hepatitis B-oppervlakte-antilichamen kunnen worden opgenomen, maar moeten een niet-detecteerbare hepatitis B-virale belasting hebben.

• Proefpersonen die positief testen op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) worden NIET uitgesloten van deze studie, maar moeten aan de volgende criteria voldoen:

  • Heb cluster van differentiatie 4 (CD4)+ T-cel (CD4+) tellingen ≥350 cellen/μL.
  • In de afgelopen 12 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad. Proefpersonen die profylactische antimicrobiële middelen gebruiken, kunnen in het onderzoek worden opgenomen.
  • Moet gedurende ten minste 4 weken een gevestigde antiretrovirale therapie ondergaan.
  • Een hiv-virale lading van minder dan 400 kopieën/ml hebben voordat u zich inschrijft.
• Proefpersoon heeft een bekende voorgeschiedenis van enige andere relevante aangeboren of verworven immunodeficiëntie anders dan HIV-infectie.
• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen , naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Proefpersoon heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
• Proefpersoon heeft een medische aandoening, co-morbiditeit, bevindingen bij lichamelijk onderzoek, metabole disfunctie of klinische laboratoriumafwijkingen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname aan een klinische studie vanwege hoge veiligheidsrisico's en/of mogelijke invloed hebben op de interpretatie van de resultaten van het onderzoek.
• De patiënt heeft een bekende allergie voor een van de geneesmiddelen of hulpstoffen in de toegewezen behandeling.
• Alleen proefpersonen in de G/C-arm: Proefpersonen die, volgens het van toepassing zijnde lokale etiket, vanwege gehoorverlies of voortdurende toediening van fenytoïne een contra-indicatie hebben voor cisplatine.

Uitsluitingscriteria mFOLFOX-arm/CRC-arm

• Proefpersonen met klinische laboratoriumtestwaarden bij screening onder de ondergrens van normaal voor een van de volgende elektrolyten: kalium, magnesium, gecorrigeerd of geïoniseerd calcium.

  • OPMERKING: Onderwerpen die tijdens de screeningperiode normale waarden voor deze elektrolyten bereiken met supplementen, zijn toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker. Voorafgaand aan elke dosis oxaliplatine is serumchemie vereist die normale elektrolytwaarden documenteert.
• Proefpersonen met een aangeboren lang QT-syndroom of een voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën, waaronder bradyaritmie (<50 slagen per minuut).
• Proefpersonen met bestaande niet-gecompenseerde hartziekte: myocardischemie of vroege (tot 4 weken) post-infarctstatus, congestief hartfalen, linkerventrikelhypertrofie, cardiomyopathie, geleidingsstoornis binnen 6 maanden vóór inschrijving.
• Proefpersonen met dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie of die binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zijn behandeld met krachtige DPD-remmers (bijv. brivudine, sorivudine). Proefpersonen die eerder 5-FU hebben gekregen zonder toxiciteit die kan worden gecorreleerd met DPD-deficiëntie, hoeven niet te worden getest
• Proefpersonen met pernicieuze anemie of andere anemieën als gevolg van vitamine B12-tekort die niet kunnen worden gecorrigeerd vóór de eerste dosis mFOLFOX.