Eine Phase-1/2-Studie zu CAN04 in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieschemata bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

PHASE 1 und PHASE 2:

• Der Proband muss in der Lage sein, die schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen Richtlinien zu verstehen und zu unterschreiben.
• Der Proband muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF ≥ 18 Jahre alt sein.
• Das Subjekt muss einen ECOG PS-Score von 0 oder 1 haben.
• Das Subjekt muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch die Laborwerte im Protokoll angegeben
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Frauen im nicht gebärfähigen Alter haben mindestens 24 Monate ununterbrochen eine natürliche (spontane) Amenorrhoe und ein angemessenes klinisches Profil (z. B. altersgemäß, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder hatten eine Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie>6 Wochen vor dem Screening.
• Männliche oder weibliche Probanden: Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis von CAN04 2 Formen der akzeptablen Empfängnisverhütung, einschließlich 1 Barrieremethode, anwenden oder für 6 Monate nach der letzten Dosis der entsprechenden Chemotherapien, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Auch männliche Probanden müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und in der Zeit, in der Verhütungsmittel erforderlich sind, auf eine Samenspende verzichten
• Die Probanden dürfen keine Kontraindikationen gemäß der genehmigten lokalen Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) für die jeweiligen Komponenten der SoC-Chemotherapien haben.

PHASE 1 (Dosiseskalation)

• Das Subjekt hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von lokal fortgeschrittenem Krebs oder metastasierendem Krebs. Die Probanden müssen keine messbaren Kriterien für die Bewertung der Krankheit pro Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST) v1.1 haben.
• Das Subjekt hat einen Zustand, bei dem alle standardmäßigen therapeutischen Optionen mit nachgewiesenem Überlebensvorteil ausgeschöpft wurden, vom Subjekt abgelehnt wurden oder kontraindiziert sind. ODER Der Proband hat einen Zustand, bei dem 1 der 3 Studienschemata (mFOLFOX, DTX oder G/C) als SoC für die Next-Line-Behandlung gilt.

• Das Subjekt hat zusätzliche Krankheitsmerkmale pro Behandlungsarm:

  • mFOLFOX-Arm: Alle für mFOLFOX in Frage kommenden Probanden können eingeschrieben werden. Es sind maximal 2 vorangegangene Linien einer zytotoxischen Chemotherapiebehandlung für metastasierende Erkrankungen erlaubt (zielgerichtete Wirkstoffe ohne zytotoxische Wirkung werden nicht gezählt).
  • DTX-Arm: Patienten, die für eine Behandlung mit DTX als Monotherapie bei NSCLC in Frage kommen, können in diesen Behandlungsarm aufgenommen werden. Es sind nicht mehr als 2 Linien vorheriger systemischer Krebstherapien für die metastasierte Erkrankung erlaubt. Eine zielgerichtete Therapie wird nicht als Vortherapie gezählt. Patienten, die eine DTX-Monotherapie in einer früheren Therapielinie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • G/C-Arm: Alle für G/C in Frage kommenden Probanden können eingeschrieben werden (einschließlich Erstlinienbehandlungen). Probanden mit BTC werden priorisiert.

PHASE 2 Alle Behandlungsarme in Phase 2 (CRC, NSCLC oder BTC)

• Das Subjekt muss mindestens 1 messbare Läsion gemäß Definition von RECIST v1.1 haben. Tumorläsionen, die ≥ 4 Wochen vor Beginn der Behandlung bestrahlt wurden und anschließend eine dokumentierte Progression hatten, können als Zielläsionen ausgewählt werden, wenn keine messbaren Läsionen vorhanden sind, die nicht bestrahlt wurden.
• Nur zutreffend, nachdem die zweite Zwischenanalyse durchgeführt wurde: Primäre oder metastatische Läsion, die einer Biopsie zugänglich ist, und Bereitschaft des Probanden, sich einem Screening (falls kein angemessenes Archivgewebe verfügbar ist) und einer Biopsie während der Behandlung (wie im Protokoll definiert) zu unterziehen. Die für eine Biopsie zugängliche Läsion darf nicht die einzige Zielläsion sein und sollte sich nicht in einem zuvor bestrahlten Feld befinden (es sei denn, diese Indexläsion weist nach der Bestrahlung eine PD von ≥ 20 % auf). Auf die Anforderung(en) für das Screening und/oder die Biopsie während der Behandlung und/oder Archivgewebe kann der Sponsor für einzelne Standorte und Probanden verzichten, insbesondere wenn die Tumorlokalisationen nicht sicher zugänglich sind, nach Absprache und dokumentierter Vereinbarung zwischen dem Standort und der medizinische Monitor des Sponsors.

CRC-Arm

• Das Subjekt hat ein definitiv histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums ohne Möglichkeit einer lokoregionären Behandlung mit kurativer Absicht oder Kandidat für eine kurative Metastasektomie
• Das Subjekt hat mindestens 2 vorherige Therapielinien für nicht resezierbares lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes CRC erhalten und ist fortgeschritten oder verträgt diese Therapien nicht. Wenn der Tumor eine hohe Mikrosatelliten-Instabilität aufweist, sollte er bei einem früheren Immun-CPI fortgeschritten sein, es sei denn, es ist kontraindiziert, oder eine solche Therapie steht dem Patienten nicht zur Verfügung. Patienten mit KRAS-Wildtyp sollten für die Behandlung mit mFOLFOX in Frage kommen und eine Anti-EGFR-Therapie erhalten haben, es sei denn, dies ist kontraindiziert oder für den Patienten nicht verfügbar.
• Hinweis: Bei Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv hatten, wird die adjuvante oder neoadjuvante Therapie als Erstlinien-Chemotherapie für die metastasierte Erkrankung gezählt.

NSCLC-Arm

• Das Subjekt hat histologisch oder zytologisch bestätigtes Plattenepithel oder nicht Plattenepithel NSCLC inoperables Stadium IIIB / C oder Stadium IV, für das eine Monotherapie mit DTX angezeigt ist.
• Der Proband erhielt eine platinbasierte Therapie und einen Inhibitor des programmierten Zelltodproteins 1 oder des programmierten Todesliganden 1 als vorherige Behandlungsschemata (sofern nicht kontraindiziert oder eine solche Therapie für den Probanden nicht verfügbar ist). Frühere CPIs und Chemotherapie können allein oder in Kombination verabreicht worden sein. Es sind nicht mehr als 2 vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie mit Schemata für die fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung erlaubt.

Hinweis: Patienten, die eine DTX-Monotherapie in einer früheren Therapielinie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Patienten, die eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv hatten, dürfen die adjuvante oder neoadjuvante Therapie als Erstlinie der Chemotherapie für die rezidivierende/metastasierende Erkrankung zählen.
• Patienten, die für mutationsgerichtete Therapien (z. B. Osimertinib, Alectinib, Crizotinib, Larotrectinib, Capmatinib, Pralsetinib) in Frage kommen, müssen über erschöpfte Behandlungsoptionen für zielgerichtete Therapien verfügen, die lokal verfügbar sind

BTC-Arm

• Das Subjekt hat ein histopathologisches oder zytologisches Karzinom der Gallenwege (intrahepatisches oder extrahepatisches Cholangiokarzinom, Gallenblasenkrebs oder Ampullenkarzinom), das nicht resezierbar, rezidivierend oder metastasierend für eine als SoC angezeigte G/C-Behandlung geeignet ist.
• Das Subjekt hat keine systemischen Standard-Krebstherapien erhalten, weder für nicht resezierbare, lokal fortgeschrittene noch für metastasierende Erkrankungen.
• Hinweis: Probanden, die eine adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie erhalten haben und innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie ein Rezidiv hatten, sind für die Studie geeignet.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband hat eine bekannte oder vermutete Allergie gegen Studienmedikamente (einschließlich Chemotherapieschemata) oder einen ihrer Bestandteile.
• Das Subjekt hat einen anderen histologisch bestätigten Krebs, der sich von den in den Einschlusskriterien beschriebenen unterscheidet, mit Ausnahme von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichem nicht-invasivem Blasentumor, kurativ behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs im Stadium I oder Prostatakrebs-Patienten, die kurativ mit Operation oder Bestrahlung behandelt wurden und nicht eine systemische Therapie oder eine Androgenentzugstherapie erhalten. Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen Krebserkrankung, die sich von der in den Einschlusskriterien beschriebenen unterscheidet, können aufgenommen werden, wenn die Krebserkrankung vor ≥ 5 Jahren kurativ behandelt wurde und in den letzten 2 Jahren kein Wiederauftreten dokumentiert wurde.
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte oder signifikante Herzinsuffizienz, definiert als New York Heart Association-Klassifikation III oder IV.
• Patienten, die mFOLFOX oder DTX erhalten sollen: mit peripherer sensorischer Neuropathie Grad ≥2.
• Das QT-Intervall des Subjekts wurde unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms beim Screening korrigiert.
• Patienten, die DTX und CAN04 erhalten: wenn sie Lebermetastasen und Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder ALT > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) gleichzeitig mit alkalischer Phosphatase > 2,5 × ULN haben.
• Das Subjekt hat unkontrollierte Hirnmetastasen. Probanden dürfen aufgenommen werden, wenn Hirnmetastasen zuvor chirurgisch und/oder stereotaktisch radiochirurgisch behandelt wurden und zum Zeitpunkt der ersten Dosis von CAN04 als kontrolliert (kontrolliert durch die Dosis von ≤10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) gelten. Bei asymptomatischen Probanden ohne bekannte Hirnmetastasen ist eine Bildgebung des Gehirns während des Screenings nicht erforderlich. Personen mit bekannten Hirnmetastasen sollten sich im Rahmen des bildgebenden Screeningverfahrens einer Bildgebung des Gehirns unterzogen haben.
• Der Proband hat eine aktive schwere Infektion, die zum Zeitpunkt der Registrierung parenterale Antibiotika erfordert, oder Probanden, die derzeit orale Antibiotika als Fortsetzung einer früheren Behandlung mit parenteralen Antibiotika erhalten. Die Probanden können aufgenommen werden, wenn die Antibiotikabehandlung abgeschlossen ist und keine Anzeichen einer Restinfektion vorliegen. Hinweis: Bei Probanden mit BTC, bei denen ein Stent eingesetzt werden musste, sollte der Eingriff 2 Wochen vorher abgeschlossen sein und mindestens 1 Woche vor der ersten Verabreichung der Behandlung keine Antibiotika (oral oder parenteral) verabreicht werden.
• - Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer relevanten Autoimmunerkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes oder einer Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert (tägliche Prednison-Äquivalentdosen > 10 mg / Tag).
• Es wird erwartet, dass der Proband während der Studie eine andere Form der systemischen oder lokalisierten antineoplastischen Therapie benötigt (einschließlich Erhaltungstherapie mit einem anderen Wirkstoff, Strahlentherapie und/oder chirurgische Resektion).
• Das Subjekt hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
• Der Proband erhielt eine Lebendimpfung, Etanercept oder andere Tumornekrosefaktor-Alpha-Inhibitoren vor (innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) an dieser Studie. Für Impfstoffe gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) wird ein Wash-out von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments empfohlen.
• Das Subjekt wurde innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, mit systemischen Antikrebsbehandlungen oder einer größeren Operation behandelt. Die Probanden sollten sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung auf Grad 1, Ausgangswert (außer Alopezie und peripherer Neuropathie) erholt haben.
• Das Subjekt erhielt eine Strahlentherapie ≤4 Wochen vor Beginn der Behandlung (≤2 Wochen für palliative Bestrahlung von peripheren Tumorläsionen, außer beispielsweise Wirbelsäule oder Becken, ohne erhöhtes Risiko für verzögerte Zytopenien) und hat sich von der damit verbundenen Toxizität nicht auf Grad 1 oder besser erholt einer solchen Therapie (außer Alopezie).
• Das Subjekt hat eine bekannte seropositive Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen- oder nachweisbare Viruslast einer Hepatitis-C-Infektion. Hinweis: Probanden mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper oder Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Antikörper können eingeschlossen werden, müssen jedoch eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-Viruslast aufweisen.

• Probanden, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, werden NICHT von dieser Studie ausgeschlossen, müssen jedoch die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Differenzierungscluster 4 (CD4)+ T-Zell (CD4+)-Zahlen ≥350 Zellen/μl aufweisen.
  • In den letzten 12 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben. Patienten mit prophylaktischer antimikrobieller Behandlung können in die Studie aufgenommen werden.
  • Sollte mindestens 4 Wochen lang eine etablierte antiretrovirale Therapie erhalten.
  • Vor der Einschreibung eine HIV-Viruslast von weniger als 400 Kopien/ml haben.
• Das Subjekt hat eine bekannte Vorgeschichte einer anderen relevanten angeborenen oder erworbenen Immunschwäche als einer HIV-Infektion.
• Der Proband hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten , nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Der Proband hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Der Proband hat einen medizinischen Zustand, eine Komorbidität, einen körperlichen Untersuchungsbefund, eine Stoffwechselstörung oder eine klinische Laboranomalie, die nach Ansicht des Prüfarztes den Probanden aufgrund hoher Sicherheitsrisiken und/oder des Potenzials für die Teilnahme an einer klinischen Studie ungeeignet machen Interpretation der Ergebnisse der Studie beeinflussen.
• Das Subjekt hat eine bekannte Allergie gegen eines der Arzneimittel oder Hilfsstoffe in der zugewiesenen Behandlung.
• Nur Probanden im G/C-Arm: Probanden, bei denen gemäß geltendem lokalem Etikett aufgrund von Hörbehinderung oder laufender Phenytoin-Verabreichung eine Kontraindikation für Cisplatin besteht.

mFOLFOX-Arm/CRC-Arm-Ausschlusskriterien

• Probanden mit klinischen Labortestwerten beim Screening unterhalb der unteren Normgrenze für einen der folgenden Elektrolyte: Kalium, Magnesium, korrigiertes oder ionisiertes Kalzium.

  • HINWEIS: Probanden, die während des Screeningzeitraums mit Nahrungsergänzungsmitteln normale Werte für diese Elektrolyte erreichen, sind nach Ermessen des Prüfarztes zugelassen. Vor jeder Oxaliplatin-Dosis ist eine Serumchemie erforderlich, die normale Elektrolytwerte dokumentiert.
• Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder einer Vorgeschichte von ventrikulären Arrhythmien, einschließlich Bradyarrhythmie (<50 Schläge pro Minute).
• Patienten mit bestehender unkompensierter Herzerkrankung: Myokardischämie oder früher (bis zu 4 Wochen) Postinfarktstatus, dekompensierte Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Hypertrophie, Kardiomyopathie, Leitungsstörung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Patienten mit Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel oder die innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung mit starken DPD-Inhibitoren (z. B. Brivudin, Sorivudin) behandelt wurden. Personen, die zuvor 5-FU ohne Toxizität erhalten haben, die mit einem DPD-Mangel korreliert werden kann, müssen nicht getestet werden
• Patienten mit perniziöser Anämie oder anderen Anämien aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels, die vor der ersten mFOLFOX-Dosis nicht behoben werden können.