Activité antitumorale de la chimiothérapie néoadjuvante avec ou sans BINTRAFUSP ALFA chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire métastatique au stade avancé

Critère d'intégration:

1. Les participantes âgées d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic de cancer de l'ovaire confirmé histologiquement et répondant aux critères d'inclusion ci-dessous seront inscrites à cette étude.
2. Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.
3. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
4. Une participante est admissible à participer si elle n'est pas enceinte (voir l'annexe E), si elle n'allaite pas et si au moins une des conditions suivantes s'applique :

d1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe E

d2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs de l'Annexe E pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Diagnostic/Condition d'admission à l'essai :

1. Statut de performance (PS) de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) / Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 à l'inscription.
2. Doit avoir une espérance de vie d'au moins 12 semaines
3. Patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, de la trompe ou du péritoine primitif histologiquement ou cytologiquement confirmé. les patientes doivent avoir un diagnostic de cancer de l'ovaire de stade avancé (III-IV) et doivent recevoir une chimiothérapie néoadjuvante par carboplatine et paclitaxel.
4. Histologie séreuse de haut grade
5. Les patients doivent être chimio-naïfs sans chimiothérapie préalable ni traitement pour le cancer de l'ovaire.
6. La confirmation de la maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 par les enquêteurs lors du dépistage sera utilisée pour déterminer l'éligibilité du patient et l'imagerie montre qu'au moins 1 lésion appropriée pour la sélection en tant que lésion cible selon RECIST 1.1 est requise avant le traitement du patient. L'évaluation de la tumeur par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) doit être effectuée dans les 28 jours précédant C1D1.
7. Tous les patients inscrits doivent être des patients naïfs d'ICI définis comme aucune exposition antérieure à une thérapie à médiation immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, d'autres anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-mort cellulaire programmée anticorps anti-ligand 2 (anti-PD-L2), hors vaccins thérapeutiques anticancéreux.
8. Tous les patients doivent être en mesure de fournir un tissu tumoral, soit un tissu d'archives, soit une biopsie tumorale nouvellement acquise. L'échantillon de tumeur doit être en quantité suffisante pour permettre des analyses exploratoires de biomarqueurs.
9. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1. Les échantillons doivent être prélevés dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

Exclusion de grossesse :

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire. (Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude).
2. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

Expérience d'étude clinique antérieure/concurrente :

1. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. (Remarque : les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.)

Traitement antérieur/concomitant :

1. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137 )

2. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines [pourrait envisager un intervalle plus court pour les inhibiteurs de kinase ou d'autres médicaments à demi-vie courte] avant le traitement.

   Remarque : Les patients doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1 ou à la ligne de base. Les patients atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.

   Remarque : Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.

3. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
4. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés.
5. Réaction d'hypersensibilité à BINTRAFUSP ALFA. Hypersensibilité sévère connue (Grade ≥ 3 NCI CTCAE 5.0) au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, tout antécédent d'anaphylaxie ou antécédent récent, dans les 5 mois, d'asthme incontrôlable.
6. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude. (Remarque : les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.)

Les conditions médicales:

1. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

2. A des antécédents d'une deuxième tumeur maligne, à moins qu'un traitement potentiellement curatif n'ait été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans.

   Remarque : Le délai requis ne s'applique pas aux participants qui ont subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ.

3. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
4. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
5. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
6. A une infection active nécessitant une thérapie intraveineuse systémique.
7. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou de test VIH (+) lors d'un test de dépistage. Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales. Les patients infectés par le VIH avec l'exception suivante sont autorisés : les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois suivant l'inscription sont éligibles pour cet essai.
8. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté), sauf dans la situation suivante : Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ( défini comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou le virus de l'hépatite C actif connu (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté) sont autorisés à être inclus si : participant sous traitement antiviral à dose stable, charge virale du VHB inférieure au limite de quantification. Charge virale VHC inférieure à la limite de quantification.
9. A des antécédents connus de tuberculose active (TB).
10. Antécédents de diathèse hémorragique ou événements hémorragiques majeurs récents (c'est-à-dire événements hémorragiques de grade ≥ 2 au cours du mois précédant le traitement)
11. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Class III/IV), hypertension non contrôlée (≥ 150/90 mmHg), angor instable ou infarctus du myocarde (≤ 6 mois avant au dépistage), arythmie cardiaque non contrôlée, valvulopathie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement, maladie pulmonaire interstitielle active, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque d'encourir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit
12. Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥450 ms chez l'homme et ≥470 ms chez la femme calculé à partir d'ECG à 12 dérivations
13. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du patient pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du patient à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
14. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
15. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
16. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.