Protinádorová aktivita neoadjuvantní chemoterapie s nebo bez BINTRAFUSP ALFA u pacientek s metastatickým karcinomem vaječníků v pokročilém stádiu

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeny účastnice, které jsou v den podpisu informovaného souhlasu ve věku alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou rakoviny vaječníků, které splňují níže uvedená kritéria pro zařazení.
2. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
3. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným specifickým postupem studie, odběrem vzorků a analýzami.
4. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná (viz Příloha E), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

d1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definováno v příloze E

d2. WOCBP, který souhlasí s tím, že bude během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby dodržovat pokyny pro antikoncepci v příloze E.

Diagnóza/podmínka pro vstup do studie:

1. Stav výkonnosti (PS) Světové zdravotnické organizace (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 při zápisu.
2. Musí mít očekávanou délku života alespoň 12 týdnů
3. Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním peritoneálním karcinomem. pacientky by měly mít diagnózu pokročilého stadia (III-IV) rakoviny vaječníků, u kterých je plánována neoadjuvantní chemoterapie s karboplatinou a paklitaxelem.
4. Vysoce kvalitní serózní histologie
5. Pacientky musí být naivní bez předchozí chemoterapie nebo jakékoli terapie rakoviny vaječníků.
6. Potvrzení měřitelného onemocnění na základě RECIST 1.1 zkoušejícími při Screeningu bude použito ke stanovení způsobilosti pacienta a zobrazení ukáže alespoň 1 lézi, která je vhodná pro výběr jako cílová léze podle RECIST 1.1, než je léčba pacienta vyžadována. Hodnocení nádoru pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) musí být provedeno do 28 dnů před C1D1.
7. Všichni zařazení pacienti musí být pacienti dosud neléčení ICI definovaní jako pacienti bez předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně, ale bez omezení na, jiné anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 a anti-programované buněčné smrti protilátky proti ligandu 2 (anti-PD-L2), s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín.
8. Všichni pacienti musí být schopni poskytnout nádorovou tkáň buď archivní tkáň nebo nově získanou nádorovou biopsii. Vzorek nádoru by měl mít dostatečné množství, aby bylo možné provést průzkumné analýzy biomarkerů.
9. Mít adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno v tabulce 1. Vzorky musí být odebrány do 7 dnů před zahájením studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

Vyloučení těhotenství:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test. (Poznámka: v případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou hodnocené léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci).
2. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

Předchozí/souběžné zkušenosti z klinické studie:

1. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. (Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do následné fáze hodnocené studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.)

Předcházející/souběžná terapie:

1. byl předtím léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 )

2. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů [může zvážit kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu] před léčbou.

   Poznámka: Pacienti se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu. Vhodné mohou být pacienti s neuropatií ≤ 2. stupně.

   Poznámka: Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

3. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Pacienti se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1 týdenní eliminace.
4. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Sezónní vakcíny proti chřipce pro injekce jsou obecně usmrcené virové vakcíny a jsou povoleny.
5. Hypersenzitivní reakce na BINTRAFUSP ALFA. Známá těžká hypersenzitivita (stupeň ≥ 3 NCI CTCAE 5.0) na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nedávné, během 5 měsíců, nekontrolovatelné astma v anamnéze.
6. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence. (Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou účastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí zkoumané látky.)

Zdravotní podmínky:

1. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

2. Má v anamnéze druhou malignitu, pokud potenciálně kurativní léčba nebyla dokončena bez známek malignity po dobu 2 let.

   Poznámka: Časová náročnost se nevztahuje na účastníky, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in situ karcinomu.

3. Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
4. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
5. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
6. Má aktivní infekci vyžadující systémovou intravenózní léčbu.
7. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo HIV test (+) ve screeningovém testu. Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem. Povoleni jsou pacienti s infekcí HIV s následující výjimkou: Pacienti infikovaní HIV s účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou zátěží do 6 měsíců od zařazení jsou způsobilí pro tuto studii.
8. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako zjištěna HCV RNA [kvalitativní]), s výjimkou následující situace: Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B ( definovaný jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známý aktivní virus hepatitidy C (definovaný jako HCV RNA [kvalitativní] je detekována) infekce mohou být zahrnuty, pokud: účastník na stabilní dávce antivirové terapie, virová zátěž HBV pod mez stanovitelnosti. Virová nálož HCV pod limitem kvantifikace.
9. Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TBC).
10. Krvácející diatéza v anamnéze nebo nedávné závažné krvácivé příhody (tj. krvácivé příhody stupně ≥ 2 v měsíci před léčbou)
11. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání (třída III/IV podle New York Heart Association), nekontrolované hypertenze (≥150/90 mmHg), nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu (≤ 6 měsíců před na screening), nekontrolovaná srdeční arytmie, klinicky významná srdeční valvulopatie vyžadující léčbu, aktivní intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšovaly riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas
12. QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥ 450 ms u mužů a ≥ 470 ms u žen počítáno z 12svodových EKG
13. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
14. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
15. Je těhotná nebo kojí nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
16. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.