Antitumoractiviteit van neoadjuvante chemotherapie met of zonder BINTRAFUSP ALFA bij patiënten met gemetastaseerd ovariumcarcinoom in een gevorderd stadium

Inclusiecriteria:

1. Vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van eierstokkanker en die voldoen aan de onderstaande inclusiecriteria, zullen in dit onderzoek worden opgenomen.
2. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
3. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
4. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is (zie bijlage E), geen borstvoeding geeft en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

d1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage E

d2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie in bijlage E te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Diagnose/voorwaarde voor deelname aan het onderzoek:

1. Prestatiestatus (PS) van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0, 1 of 2 bij inschrijving.
2. Moet een levensverwachting hebben van minimaal 12 weken
3. Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde epitheliale ovarium-, eileider- of primaire peritoneale kanker. patiënten moeten gediagnosticeerd zijn met eierstokkanker in een gevorderd stadium (III-IV) bij wie neoadjuvante chemotherapie met carboplatine en paclitaxel gepland is.
4. Hoogwaardige sereuze histologie
5. Patiënten moeten chemo-naïef zijn zonder voorafgaande chemotherapie of enige therapie voor eierstokkanker.
6. Bevestiging van meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1 door onderzoekers van Screening zal worden gebruikt om te bepalen of de patiënt in aanmerking komt en beeldvorming toont ten minste 1 laesie die geschikt is voor selectie, aangezien een doellaesie volgens RECIST 1.1 vereist is voorafgaand aan de behandeling van de patiënt. Tumorbeoordeling door computertomografie (CT) scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) moet binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1 worden uitgevoerd.
7. Alle ingeschreven patiënten moeten ICI-naïeve patiënten zijn, gedefinieerd als geen eerdere blootstelling aan immuungemedieerde therapie, waaronder, maar niet beperkt tot, andere anti-CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 en anti-geprogrammeerde celdood ligand 2 (anti-PD-L2) antilichamen, met uitzondering van therapeutische antikankervaccins.
8. Alle patiënten moeten in staat zijn om een ​​tumorweefsel te verschaffen, hetzij archiefweefsel of nieuw verworven tumorbiopsie. Het tumormonster moet voldoende groot zijn om verkennende biomarkeranalyses mogelijk te maken.
9. Een adequate orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd in tabel 1. Specimens moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

Uitsluitingscriteria:

Zwangerschapsuitsluiting:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan toewijzing een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. (Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screening-zwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie).
2. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring:

1. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel of heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling een onderzoeksapparaat gebruikt. (Opmerking: patiënten die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.)

Voorafgaande/gelijktijdige therapie:

1. Eerdere therapie heeft gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 )

2. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken [kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd] voorafgaand aan de behandeling.

   Opmerking: Patiënten moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Patiënten met ≤ graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen.

   Opmerking: Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat de studiebehandeling wordt gestart.

3. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) bij een ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS).
4. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan.
5. Overgevoeligheidsreactie op BINTRAFUSP ALFA. Bekende ernstige overgevoeligheid (graad ≥ 3 NCI CTCAE 5.0) voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, een voorgeschiedenis van anafylaxie of een recente, binnen 5 maanden, voorgeschiedenis van oncontroleerbaar astma.
6. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie. (Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.)

Medische omstandigheden:

1. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

2. Heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij de potentieel curatieve behandeling gedurende 2 jaar is voltooid zonder bewijs van maligniteit.

   Opmerking: de tijdseis geldt niet voor deelnemers die een succesvolle definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers.

3. Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
4. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
5. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
6. Heeft een actieve infectie die systemische intraveneuze therapie vereist.
7. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of HIV-test (+) in screeningstest. Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit. Patiënten met een HIV-infectie zijn toegestaan, met de volgende uitzondering: HIV-geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden na inschrijving, komen in aanmerking voor deze studie.
8. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie behalve de volgende situatie: Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B ( gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie mogen worden opgenomen als: deelnemer op een stabiele dosis antivirale therapie, HBV-virale belasting onder de limiet van kwantificering. HCV-virale belasting onder de kwantificeringsgrens.
9. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc).
10. Geschiedenis van bloedingsdiathese of recente ernstige bloedingen (d.w.z. graad ≥ 2 bloedingen in de maand voorafgaand aan de behandeling)
11. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III/IV), ongecontroleerde hypertensie (≥150/90 mmHg), onstabiele angina pectoris of myocardinfarct (≤ 6 maanden niet-gecontroleerde hartritmestoornissen, klinisch significante hartklepaandoeningen waarvoor behandeling nodig is, actieve interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van bijwerkingen of compromissen aanzienlijk zouden verhogen het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
12. QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) ≥450 ms bij mannen en ≥470 ms bij vrouwen berekend op basis van 12-lead ECG's
13. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de patiënt gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
14. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
15. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
16. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.