Attività antitumorale della chemioterapia neoadiuvante con o senza BINTRAFUSP ALFA in pazienti con carcinoma ovarico metastatico in stadio avanzato

Criterio di inclusione:

1. Saranno arruolate in questo studio le partecipanti di sesso femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma ovarico che soddisfa i criteri di inclusione inferiori.
2. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.
3. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio obbligatorio.
4. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta (vedi Appendice E), non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

d1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definita nell'Appendice E

d2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva nell'Appendice E durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Diagnosi/Condizione per l'ingresso nello studio:

1. Performance status (PS) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0, 1 o 2 al momento dell'arruolamento.
2. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane
3. Pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, di Falloppio o peritoneale primario confermato istologicamente o citologicamente. le pazienti devono avere una diagnosi di carcinoma ovarico in stadio avanzato (III-IV) per le quali è prevista la chemioterapia neoadiuvante con carboplatino e paclitaxel.
4. Istologia sierosa di alto grado
5. Le pazienti devono essere naïve alla chemioterapia senza chemioterapia precedente o alcuna terapia per il carcinoma ovarico.
6. La conferma della malattia misurabile basata su RECIST 1.1 da parte dei ricercatori dello Screening verrà utilizzata per determinare l'idoneità del paziente e l'imaging mostra almeno 1 lesione appropriata per la selezione come lesione target per RECIST 1.1 è richiesta prima del trattamento del paziente. La valutazione del tumore mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) deve essere eseguita entro 28 giorni prima di C1D1.
7. Tutti i pazienti arruolati devono essere pazienti naïve agli ICI definiti come senza precedente esposizione a terapia immuno-mediata inclusi, ma non limitati a, altri anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e anti-morte cellulare programmata anticorpi ligando 2 (anti-PD-L2), esclusi i vaccini terapeutici antitumorali.
8. Tutti i pazienti devono essere in grado di fornire un tessuto tumorale o tessuto d'archivio o biopsia tumorale di nuova acquisizione. Il campione tumorale deve essere di quantità sufficiente per consentire analisi esplorative dei biomarcatori.
9. Avere una funzione organica adeguata come definito nella Tabella 1. I campioni devono essere raccolti entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

Esclusione di gravidanza:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero. (Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio).
2. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Esperienza di studio clinico precedente/concorrente:

1. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. (Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.)

Terapia precedente/concomitante:

1. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 )

2. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane [potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita] prima del trattamento.

   Nota: i pazienti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.

   Nota: se il paziente ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

3. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
4. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e tifo.Vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini con virus uccisi e sono consentiti.
5. Reazione di ipersensibilità a BINTRAFUSP ALFA. Ipersensibilità grave nota (grado ≥ 3 NCI CTCAE 5.0) al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, qualsiasi storia di anafilassi o storia recente, entro 5 mesi, di asma incontrollabile.
6. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio. (Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.)

Condizioni mediche:

1. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

2. Ha una storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni.

   Nota: il requisito di tempo non si applica ai partecipanti che hanno subito con successo la resezione definitiva del carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ.

3. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
4. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
5. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
6. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia endovenosa sistemica.
7. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o test HIV (+) nel test di screening. Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale. Sono ammessi pazienti con infezione da HIV con la seguente eccezione: I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'arruolamento sono eleggibili per questo studio.
8. Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata) eccetto la seguente situazione: Pazienti con una storia nota di epatite B ( definito come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato) possono essere inclusi se: partecipante a una dose stabile di terapia antivirale, carica virale dell'HBV inferiore al limite di quantificazione. Carica virale HCV inferiore al limite di quantificazione.
9. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB).
10. Storia di diatesi emorragica o recenti eventi di sanguinamento maggiore (cioè eventi di sanguinamento di grado ≥ 2 nel mese precedente il trattamento)
11. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III/IV della New York Heart Association), ipertensione non controllata (≥150/90 mmHg), angina pectoris instabile o infarto del miocardio (≤ 6 mesi prima allo screening), aritmia cardiaca non controllata, valvulopatia cardiaca clinicamente significativa che richiede un trattamento, malattia polmonare interstiziale attiva, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto
12. Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥450 ms negli uomini e ≥470 ms nelle donne calcolato da ECG a 12 derivazioni
13. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
14. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
15. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.
16. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.