Atividade antitumoral da quimioterapia neoadjuvante com ou sem BINTRAFUSP ALFA em pacientes com câncer de ovário metastático em estágio avançado

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de câncer de ovário que atendam aos critérios de inclusão abaixo serão incluídos neste estudo.
2. Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo.
3. Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento obrigatório específico do estudo, amostragem e análises.
4. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (consulte o Apêndice E), não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

d1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice E

d2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva no Apêndice E durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Diagnóstico/Condição para Entrada no Estudo:

1. Status de desempenho (PS) da Organização Mundial da Saúde (OMS)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 na inscrição.
2. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
3. Pacientes com câncer epitelial ovariano, de falópio ou peritoneal primário confirmado histologicamente ou citologicamente. as pacientes devem ter diagnóstico de câncer de ovário em estágio avançado (III-IV) e planejam receber quimioterapia neoadjuvante com carboplatina e paclitaxel.
4. Histologia serosa de alto grau
5. As pacientes devem ser virgens de quimioterapia sem quimioterapia anterior ou qualquer terapia para câncer de ovário.
6. A confirmação da doença mensurável com base no RECIST 1.1 pelos investigadores na triagem será usada para determinar a elegibilidade do paciente e a imagem mostra pelo menos 1 lesão que é apropriada para seleção como uma lesão alvo pelo RECIST 1.1 é necessária antes do tratamento do paciente. A avaliação do tumor por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) deve ser realizada dentro de 28 dias antes de C1D1.
7. Todos os pacientes inscritos devem ser pacientes virgens de ICI definidos como sem exposição prévia à terapia imunomediada, incluindo, entre outros, outros anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 e morte celular antiprogramada anticorpos ligante 2 (anti-PD-L2), excluindo vacinas terapêuticas anticancerígenas.
8. Todos os pacientes devem ser capazes de fornecer um tecido tumoral, seja tecido de arquivo ou biópsia de tumor recém-adquirido. A amostra do tumor deve ser em quantidade suficiente para permitir análises exploratórias de biomarcadores.
9. Ter função de órgão adequada, conforme definido na Tabela 1. As amostras devem ser coletadas até 7 dias antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

Exclusão de Gravidez:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico. (Observação: caso tenham decorrido 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo).
2. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

Experiência anterior/concorrente em estudos clínicos:

1. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. (Observação: os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.)

Terapia prévia/concomitante:

1. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 )

2. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas [poderia considerar um intervalo mais curto para inibidores de quinase ou outros medicamentos de meia-vida curta] antes do tratamento.

   Observação: os pacientes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Pacientes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.

   Nota: Se o paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

3. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
4. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas.
5. Reação de hipersensibilidade ao BINTRAFUSP ALFA. Hipersensibilidade grave conhecida (Grau ≥ 3 NCI CTCAE 5.0) ao produto em investigação ou a qualquer componente de suas formulações, qualquer história de anafilaxia ou história recente, dentro de 5 meses, de asma incontrolável.
6. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo. (Observação: os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.)

Condições médicas:

1. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

2. Tem uma história de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos.

   Observação: O requisito de tempo não se aplica a participantes que foram submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial da bexiga, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ.

3. Tem metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
4. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
5. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
6. Tem uma infecção ativa que requer terapia intravenosa sistêmica.
7. Tem uma história conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou teste de HIV (+) em teste de triagem. Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local. São permitidos pacientes com infecção por HIV com as seguintes exceções: pacientes infectados por HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após a inscrição são elegíveis para este estudo.
8. Tem um histórico conhecido de infecção por Hepatite B (definida como antígeno de superfície da Hepatite B [HBsAg] reativo) ou pelo vírus da Hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado), exceto na seguinte situação: Pacientes com histórico conhecido de Hepatite B ( definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativa) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativa] detectada) pode ser incluída se: participante em uma dose estável de terapia antiviral, carga viral de HBV abaixo da limite de quantificação. Carga viral do VHC abaixo do limite de quantificação.
9. Tem uma história conhecida de tuberculose ativa (TB).
10. Histórico de diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos graves recentes (ou seja, eventos hemorrágicos de grau ≥ 2 no mês anterior ao tratamento)
11. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe III/IV da New York Heart Association), hipertensão não controlada (≥150/90mmHg), angina pectoris instável ou infarto do miocárdio (≤ 6 meses antes à triagem), arritmia cardíaca não controlada, valvulopatia cardíaca clinicamente significativa que requer tratamento, doença pulmonar intersticial ativa, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito
12. Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms em homens e ≥470 ms em mulheres calculado a partir de ECGs de 12 derivações
13. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
14. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
15. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.
16. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.