Actividad antitumoral de la quimioterapia neoadyuvante con o sin BINTRAFUSP ALFA en pacientes con cáncer de ovario metastásico en estadio avanzado

Criterios de inclusión:

1. Se inscribirán en este estudio participantes mujeres que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer de ovario que cumpla con los siguientes criterios de inclusión.
2. Capaz de dar un consentimiento informado firmado que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
3. Entrega de un formulario de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
4. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (consulte el Apéndice E), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

d1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice E

d2. Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva del Apéndice E durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Diagnóstico/Condición para participar en el ensayo:

1. Estado funcional (PS) de 0, 1 o 2 en el momento de la inscripción.
2. Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
3. Pacientes con cáncer epitelial de ovario, de Falopio o peritoneal primario confirmado histológica o citológicamente. las pacientes deben tener un diagnóstico de cáncer de ovario en etapa avanzada (III-IV) y se planea recibir quimioterapia neoadyuvante con carboplatino y paclitaxel.
4. Histología serosa de alto grado
5. Los pacientes deben ser quimio-naïve sin quimioterapia previa o cualquier terapia para el cáncer de ovario.
6. La confirmación de la enfermedad medible basada en RECIST 1.1 por parte de los investigadores en la selección se usará para determinar la elegibilidad del paciente y las imágenes muestran al menos 1 lesión que es apropiada para la selección como lesión objetivo según RECIST 1.1 antes del tratamiento del paciente. La evaluación del tumor mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) debe realizarse dentro de los 28 días anteriores a la C1D1.
7. Todos los pacientes inscritos deben ser pacientes sin tratamiento previo con ICI definidos como sin exposición previa a la terapia inmunomediada, incluidos, entre otros, otros anti CTLA-4, anti-PD-1, anti-PD-L1 y anti-muerte celular programada. anticuerpos ligando 2 (anti-PD-L2), excluyendo las vacunas terapéuticas contra el cáncer.
8. Todos los pacientes deben poder proporcionar un tejido tumoral, ya sea tejido de archivo o biopsia tumoral recién adquirida. La muestra de tumor debe ser de suficiente cantidad para permitir análisis exploratorios de biomarcadores.
9. Tener una función orgánica adecuada como se define en la Tabla 1. Las muestras deben recolectarse dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

Exclusión de Embarazo:

1. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. (Nota: en caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe dar negativo para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio).
2. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos:

1. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. (Nota: los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior).

Terapia previa/concomitante:

1. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 )

2. Ha recibido una terapia anticancerosa sistémica previa que incluye agentes en investigación dentro de las 4 semanas [podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la quinasa u otros medicamentos de vida media corta] antes del tratamiento.

   Nota: Los pacientes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los pacientes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.

   Nota: si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

3. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
4. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/zóster (varicela), fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Vacunas contra la influenza estacional para Las inyecciones son generalmente vacunas de virus muertos y están permitidas.
5. Reacción de hipersensibilidad a BINTRAFUSP ALFA. Hipersensibilidad grave conocida (Grado ≥ 3 NCI CTCAE 5.0) al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, antecedentes de anafilaxia o antecedentes recientes, en los últimos 5 meses, de asma incontrolable.
6. Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio. (Nota: los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior).

Condiciones médicas:

1. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

2. Tiene antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años.

   Nota: El requisito de tiempo no se aplica a los participantes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de vejiga superficial, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ.

3. Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
4. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
5. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
6. Tiene una infección activa que requiere terapia intravenosa sistémica.
7. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o prueba de VIH (+) en la prueba de detección. No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local. Se permiten pacientes con infección por VIH con la siguiente excepción: los pacientes infectados por VIH que reciben terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción son elegibles para este ensayo.
8. Tiene un historial conocido de infección por hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección por el virus de la hepatitis C activa conocida (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado), excepto en la siguiente situación: Pacientes con un historial conocido de hepatitis B ( definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como ARN del VHC [cualitativo] detectado) se permite incluir la infección si: el participante recibe una dosis estable de terapia antiviral, la carga viral del VHB es inferior a la límite de cuantificación. Carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación.
9. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa.
10. Antecedentes de diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos importantes recientes (es decir, eventos hemorrágicos de grado ≥ 2 en el mes anterior al tratamiento)
11. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III/IV de la New York Heart Association), hipertensión no controlada (≥150/90 mmHg), angina de pecho inestable o infarto de miocardio (≤ 6 meses antes a la detección), arritmia cardíaca no controlada, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa que requiere tratamiento, enfermedad pulmonar intersticial activa, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito
12. Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥450 ms en hombres y ≥470 ms en mujeres calculado a partir de ECG de 12 derivaciones
13. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante todo el estudio o no es lo mejor para el paciente participar. a juicio del investigador tratante.
14. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
15. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
16. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.