Enquête sur la persistance du SRAS-CoV-2 dans la muqueuse olfactive des patients présentant des symptômes prolongés de COVID-19 (NEUROCOVID)

Plus de 15 % des personnes qui ont développé la COVID-19 auraient encore au moins un symptôme six mois plus tôt. En France, cela concernerait plusieurs centaines de milliers de personnes. Les conséquences sociétales sont importantes. Les symptômes sont très polymorphes ; elles évoluent de façon fluctuante et persistent plusieurs mois. Les symptômes neurologiques sont souvent au premier plan et regroupent différents symptômes, parmi lesquels :

• Troubles cognitifs (ralentissement psychique, manque de clarté dans la pensée, difficulté à se souvenir de certains faits, difficulté à effectuer des doubles tâches, difficulté à trouver ses mots).
• Troubles sensoriels tels que brûlures ou picotements avec ou sans topographie racinaire, vertiges.
• Manifestations neurovégétatives : tachycardie brutale, palpitations, troubles vasomoteurs, sudation excessive, troubles digestifs ou malaises post prandiaux, sensations de malaise (lipothymie avec ou sans hypotension), dyspnée ou sensation de dyspnée, troubles urinaires
• Troubles du sommeil (insomnie, fragmentation du sommeil, cauchemars ou hypersomnie)
• Céphalées de type tension.

Les mécanismes expliquant la survenue de ces symptômes sont encore débattus. Un résultat important est la récente démonstration par le National Statistics Office du Royaume-Uni que les personnes atteintes de "long COVID" peuvent, pour certaines, rester porteuses du virus SARS-CoV-2 pendant plusieurs mois. Jusqu'à présent, la persistance virale n'a été démontrée que dans quelques cas précis de personnes immunodéprimées, la quasi-totalité d'entre elles ayant été hospitalisées.

Récemment, dans une étude pilote menée conjointement par l'Institut Pasteur et l'AP-HP, nous avons démontré que l'ARN viral pouvait être retrouvé chez des patients immunocompétents présentant des symptômes neurologiques prolongés après COVID-19 (Melo et al 2021). Cette étude a concerné 4 patients explorés par micro-brossage de la muqueuse des crevasses olfactives sous anesthésie locale plus de 4 mois après le COVID-19 initial. Chez tous les patients, l'ARN du SRAS-CoV-2 a persisté en quantités importantes.

Bien que cette démonstration ne concerne actuellement qu'un petit nombre de personnes, cette étude apporte la preuve que le virus peut rester caché dans les fissures olfactives (un tissu qui fait partie du système nerveux), y compris chez les personnes atteintes de PCR nasopharyngée et/ou de SARS-CoV -2 sérologies devenues négatives. Cette persistance du virus après une infection dite "aiguë" n'est pas unique. Dans la maladie à virus EBOLA, il a été démontré que certaines personnes conservent le virus dans leur sperme pendant plusieurs mois.

Il faut maintenant déterminer si cette persistance est propre au long COVID, quels sont les mécanismes et les conséquences de cette persistance du virus.

L'une des hypothèses est que le virus persisterait dans les cellules endothéliales et/ou les cellules de soutien. La réactivation intermittente du virus entraînerait une inflammation intermittente, la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, l'activation des cellules de la coagulation et de l'immunité innée (monocytes, mastocytes, astrocytes, cellules gliales cérébrales) ou adaptatives Cette activation pourrait être due à l'origine d'éventuelles micro- thrombose responsable d'une diminution de l'apport d'oxygène dans les tissus. Cette hypoxie tissulaire pourrait être à l'origine du « brouillard cérébral » intermittent dont se plaignent les patients et des hypométabolismes cérébraux observés au scanner. Le virus pourrait également infecter d'autres cellules, et la question de l'infection directe des neurones reste non résolue.

Dans cette étude, nous voulons évaluer si la persistance virale est spécifique aux patients présentant des symptômes prolongés suite au COVID-19, évaluer si la présence d'ARN du SRAS-CoV-2 est corrélée à la capacité du virus à se répliquer, étudier les anomalies cellulaires associés à la présence de virus, et corréler les anomalies cellulaires et virologiques observées avec le profil clinique des patients.

Nous nous intéressons aux troubles neurologiques centraux, en particulier aux troubles cognitifs, car ils sont souvent au premier plan, et ce sont de loin les symptômes les plus invalidants pour les patients.