Thérapie séquentielle dans le myélome multiple guidée par des évaluations MRD (MASTER-2)

Critère d'intégration:

1. Âge > 18 ans sans limite d'âge supérieure
2. Myélome multiple nouvellement diagnostiqué avec indication de début de traitement.
3. Statut de performance ECOG 0-2
4. Aucun traitement antérieur dirigé contre le MM, à l'exception de la dexaméthasone (jusqu'à 160 mg) et/ou du bortézomib (jusqu'à 5,2 mg/m2) et/ou du cyclophosphamide jusqu'à 1 000 mg/m2 et/ou du lénalidomide (jusqu'à 21 jours de traitement) administrés pendant pas plus de 4 semaines avant l'inscription (pré induction). Si le sujet a reçu un traitement antérieur, les paramètres de prétraitement nécessaires à la caractérisation de la maladie et à l'évaluation de la réponse doivent être disponibles.

5. Maladie mesurable répondant à au moins un des critères suivants (au dépistage ou avant la pré-induction) :

   1. Protéine monoclonale (M) sérique ≥ 1,0 g/dl (≥ 0,5 g/dl si myélome multiple à IgA, IgD, IgE ou IgM)
   2. ≥ 200 mg de protéine M/24h dans les urines
   3. Différence entre la chaîne légère libre affectée et non affectée ≥ 10 mg/dL avec un rapport kappa/lambda anormal.

6. Avoir des valeurs de laboratoire clinique répondant aux critères suivants pendant la phase de dépistage et également au début de l'administration du traitement à l'étude

   1. Hémoglobine ≥7 g/dL (≥4,65 mmol/L ; sans transfusion antérieure de globules rouges dans les 7 jours précédant le test de laboratoire ; l'utilisation d'érythropoïétine humaine recombinante est autorisée)

   2. Plaquettes ≥75×10^9/L chez les participants chez qui

      • 50 % des cellules nucléées de la moelle osseuse sont des plasmocytes (sans support transfusionnel ni agoniste des récepteurs de la thrombopoïétine dans les 7 jours précédant le test de laboratoire)
   3. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 × 109/L (la prise en charge préalable du facteur de croissance est autorisée mais doit être sans prise en charge pendant 7 jours pour le G-CSF ou le GM-CSF et pendant 14 jours pour le G-CSF pégylé)
   4. AST et ALT ≤ 2,5 × LSN
   5. eGFR ≥ 30 ml/min basé sur le calcul de la formule de régime modifié dans la maladie rénale ou la clairance de la créatine mesurée par une collecte d'urine de 24 heures
   6. Bilirubine totale ≤ 2,0 × LSN ; sauf chez les participants atteints de bilirubinémie congénitale, comme le syndrome de Gilbert (auquel cas une bilirubine directe ≤ 1,5 × LSN est requise)
   7. Calcium sérique corrigé pour l'albumine ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L) ou calcium ionisé libre ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)
7. Une femme en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique hautement sensible négatif lors du dépistage et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du traitement à l'étude et doit accepter d'autres tests de grossesse sériques ou urinaires pendant l'étude

8. Une femme doit être

   1. Pas en âge de procréer, ou

   2. De potentiel de procréation et

      1. Pratiquer la véritable abstinence; ou
      2. Avoir un seul partenaire qui est vasectomisé ; ou
      3. Pratiquer ≥ 1 méthode de contraception hautement efficace et indépendante de l'utilisateur
9. Une femme doit accepter de ne pas donner d'ovules (ovules, ovocytes) ou de ne pas les congeler pour une utilisation future, à des fins de procréation assistée pendant l'étude et pendant 90 jours après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude
10. Un homme doit porter un préservatif (avec ou sans mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide) lorsqu'il s'engage dans toute activité permettant le passage de l'éjaculat à une autre personne pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après avoir reçu la dernière dose du traitement de l'étude. Si une partenaire féminine est en âge de procréer, elle doit également pratiquer une méthode de contraception très efficace
11. Un participant masculin doit accepter de ne pas donner de sperme à des fins de reproduction pendant l'étude et pendant au moins 90 jours après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.
12. Doit être disposé et capable de respecter les restrictions de style de vie spécifiées dans ce protocole
13. Doit signer un ICF (ou son représentant légalement acceptable doit signer) indiquant que le participant comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude.
14. Tous les participants doivent accepter de se conformer et d'être inscrits au programme Revlimid REMSTM.
15. Tous les participants doivent répondre aux critères d'éligibilité à l'AHCT spécifiques à l'établissement, tels qu'évalués par l'investigateur.
16. Conformément à l'incidence plus élevée de MM chez les Noirs et pour remédier à la sous-représentation historique des minorités ethniques dans les essais sur le MM, au moins 25 % des patients inscrits appartiendront à des minorités ethniques.

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic de la leucémie à cellules plasmatiques, de l'amylose primaire à chaîne légère, du POEMS ou de la macroglobulinémie de Waldenström.
2. Contre-indications ou allergies potentiellement mortelles, hypersensibilité ou intolérance à tout médicament à l'étude ou à ses excipients (se référer à la brochure de l'investigateur du teclistamab et aux notices d'emballage appropriées)

3. Exposition antérieure ou simultanée à l'un des éléments suivants :

   1. Teclistamab ou tout traitement anti-BCMA
   2. Daratumumab ou tout traitement anti-CD38
   3. Thérapie ciblée, thérapie épigénétique ou traitement avec un médicament expérimental ou un dispositif médical expérimental invasif dans les 21 jours ou ≥ 5 demi-vies, selon la plus courte des deux
   4. Vaccin expérimental dans les 4 semaines
   5. Vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation.
   6. Radiothérapie dans les 14 jours ou radiothérapie focale dans les 7 jours
   7. Thérapie cellulaire adoptive génétiquement modifiée (p. ex., lymphocytes T modifiés par le récepteur de l'antigène chimérique, cellules NK) dans les 3 mois
   8. Thérapie cytotoxique dans les 14 jours
   9. Thérapie IP dans les 14 jours
   10. Traitement par agent IMiD dans les 14 jours
4. Atteinte active connue du SNC ou présente des signes cliniques d'atteinte méningée du myélome multiple. Si l'un ou l'autre est suspecté, une IRM cérébrale totale et une cytologie lombaire négatives sont nécessaires.

5. Syndrome myélodysplasique ou tumeurs malignes actives (c.-à-d. progressant ou nécessitant un changement de traitement au cours des 24 derniers mois) autres que le myélome multiple. Les seules exceptions autorisées sont :

   1. Cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri
   2. Cancer de la peau (non mélanome ou mélanome) traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri.
   3. Cancer du col de l'utérus non invasif traité au cours des 24 derniers mois et considéré comme complètement guéri

   4. Cancer localisé de la prostate (N0M0) :

      1. Avec un score de Gleason ≤6, traité au cours des 24 derniers mois, ou non traité et sous surveillance
      2. Avec un score de Gleason de 3 + 4 qui a été traité> 6 mois avant le dépistage complet de l'étude et considéré comme ayant un très faible risque de récidive, ou
   5. Antécédents de cancer localisé de la prostate et recevant un traitement anti-androgène et considéré comme ayant un très faible risque de récidive.
   6. Cancer du sein : carcinome lobulaire in situ ou carcinome canalaire in situ correctement traité, ou antécédent de cancer du sein localisé et recevant des agents antihormonaux et considéré comme ayant un très faible risque de récidive
   7. Autre tumeur maligne considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive
6. AVC ou convulsion dans les 6 mois précédant la signature de l'ICF.
7. Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1)
8. Asthme persistant modéré ou sévère au cours des 2 dernières années ou asthme non contrôlé de toute classification. Notez que les participants qui ont actuellement un asthme intermittent contrôlé ou un asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude.
9. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse, de cellules souches hématopoïétiques ou d'organe solide.
10. La participante est enceinte, allaite ou envisage de devenir enceinte pendant son inscription à cette étude ou dans les 90 jours suivant la dernière dose du traitement à l'étude.
11. Le participant prévoit de concevoir un enfant pendant son inscription à cette étude ou dans les 90 jours suivant la dernière dose du traitement à l'étude.

12. Présence des affections cardiaques suivantes :

    1. Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association
    2. Infarctus du myocarde ou pontage aortocoronarien ≤ 6 mois avant la randomisation
    3. Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée, non supposée être de nature vasovagale ou due à une déshydratation
    4. Antécédents de cardiomyopathie sévère non ischémique

13. L'un des éléments suivants :

    1. Connu pour être séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine
    2. Infection par l'hépatite B (c'est-à-dire, HBsAg ou HBV-ADN positif). Dans le cas où l'état de l'infection n'est pas clair, des niveaux viraux quantitatifs sont nécessaires pour déterminer l'état de l'infection.
    3. Infection active par l'hépatite C mesurée par un test positif de l'ARN du VHC.
14. Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant le début de l'administration du traitement à l'étude, ou n'aura pas complètement récupéré de la chirurgie, ou a une chirurgie majeure prévue pendant la période où le participant devrait être traité dans l'étude ou dans les 2 semaines après l'administration du dernière dose du traitement à l'étude.
15. Neuropathie importante (grades 3-4, ou grade 2 avec douleur) dans les 21 jours précédant l'inscription.
16. Contre-indication ou intolérance aux médicaments de soins de support requis.

17. Affection médicale ou psychiatrique concomitante ou maladie susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude, ou qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un danger pour la participation à cette étude, telle que :

    1. Diabète non contrôlé
    2. Maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë
    3. Preuve d'une infection virale, fongique ou bactérienne systémique active, nécessitant un traitement antimicrobien systémique
    4. Antécédents de maladie auto-immune à l'exception du vitiligo, du diabète de type I et d'une thyroïdite auto-immune antérieure qui est actuellement euthyroïdienne sur la base des symptômes cliniques et des tests de laboratoire
    5. Troubles psychiatriques invalidants (p. ex., abus d'alcool ou de drogues), démence grave ou état mental altéré
    6. Tout autre problème qui nuirait à la capacité du participant de recevoir ou de tolérer le traitement prévu sur le site d'investigation, de comprendre le consentement éclairé ou toute condition pour laquelle, de l'avis de l'investigateur, la participation ne serait pas dans le meilleur intérêt du participant (par exemple, compromettre le bien-être) ou qui pourrait empêcher, limiter ou confondre les évaluations spécifiées dans le protocole
    7. Antécédents de non-observance des traitements médicaux recommandés