Terapia sequenziale nel mieloma multiplo guidata dalle valutazioni MRD (MASTER-2)

Criterio di inclusione:

1. Età>18 anni senza limite di età superiore
2. Mieloma multiplo di nuova diagnosi con indicazione per l'inizio della terapia.
3. Performance status ECOG 0-2
4. Nessuna precedente terapia diretta al MM ad eccezione di desametasone (fino a 160 mg) e/o bortezomib (fino a 5,2 mg/m2) e/o ciclofosfamide fino a 1000 mg/m2 e/o lenalidomide (fino a 21 giorni di terapia) somministrati per non più di 4 settimane prima dell'iscrizione (pre inserimento). Se il soggetto ha ricevuto una terapia precedente, devono essere disponibili i parametri di pretrattamento necessari per la caratterizzazione della malattia e la valutazione della risposta.

5. Malattia misurabile che soddisfa almeno uno dei seguenti criteri (allo screening o prima della pre-induzione):

   1. Proteina monoclonale (M) sierica ≥1,0 ​​g/dl (≥0,5 g/dl se mieloma multiplo IgA, IgD, IgE o IgM)
   2. ≥ 200 mg di proteina M/24 ore nelle urine
   3. Differenza tra catene leggere libere interessate e non interessate ≥10 mg/dL con rapporto kappa/lambda anomalo.

6. Avere valori clinici di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri durante la fase di screening e anche all'inizio della somministrazione del trattamento in studio

   1. Emoglobina ≥7 g/dL (≥4,65 mmol/L; senza precedente trasfusione di globuli rossi nei 7 giorni precedenti il ​​test di laboratorio; è consentito l'uso di eritropoietina umana ricombinante)

   2. Piastrine ≥75×10^9/L nei partecipanti in cui

      • Il 50% delle cellule nucleate del midollo osseo sono plasmacellule (senza supporto trasfusionale o agonista del recettore della trombopoietina entro 7 giorni prima del test di laboratorio)
   3. Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0×109/L (è consentito il precedente supporto del fattore di crescita ma deve essere senza supporto per 7 giorni per G-CSF o GM-CSF e per 14 giorni per G-CSF pegilato)
   4. AST e ALT ≤2,5 × ULN
   5. eGFR ≥30 mL/min sulla base del calcolo della formula della dieta modificata nella malattia renale o della clearance della creatina misurata mediante una raccolta delle urine delle 24 ore
   6. Bilirubina totale ≤2,0×ULN; tranne nei partecipanti con bilirubinemia congenita, come la sindrome di Gilbert (nel qual caso è richiesta bilirubina diretta ≤1,5 ​​× ULN)
   7. Ca sierico corretto per albumina ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L) o calcio ionizzato libero ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)
7. Una donna in età fertile deve avere un test di gravidanza su siero altamente sensibile negativo allo screening e di nuovo entro 24 ore dall'inizio del trattamento in studio e deve accettare ulteriori test di gravidanza su siero o urina durante lo studio

8. Una donna deve esserlo

   1. Non potenzialmente fertile, o

   2. Di potenziale fertile e

      1. Praticare la vera astinenza; o
      2. Avere un unico partner vasectomizzato; o
      3. Praticare ≥1 metodo contraccettivo altamente efficace e indipendente dall'utente
9. Una donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) o congelarli per uso futuro, ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio
10. Un uomo deve indossare un preservativo (con o senza schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida) durante qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona durante lo studio e per un minimo di 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento di studio. Se una donna è in età fertile, deve anche praticare un metodo contraccettivo altamente efficace
11. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di non donare lo sperma ai fini della riproduzione durante lo studio e per un minimo di 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
12. Deve essere disposto e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate in questo protocollo
13. Deve firmare un ICF (o il suo rappresentante legalmente riconosciuto deve firmare) indicando che il partecipante comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio.
14. Tutti i partecipanti devono accettare di rispettare ed essere iscritti al programma Revlimid REMSTM.
15. Tutti i partecipanti devono soddisfare i criteri specifici dell'istituto per l'ammissibilità AHCT come valutato dallo sperimentatore.
16. In linea con la maggiore incidenza di MM nei neri e per affrontare la storica sottorappresentazione delle minoranze etniche negli studi sul MM, almeno il 25% dei pazienti arruolati apparterrà a minoranze etniche.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di leucemia plasmacellulare, amiloidosi primaria da catene leggere, POEMS o macroglobulinemia di Waldenstrom.
2. Controindicazioni o allergie pericolose per la vita, ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi farmaco oggetto dello studio o ai suoi eccipienti (consultare la brochure dello sperimentatore di teclistamab e i foglietti illustrativi appropriati)

3. Esposizione precedente o concomitante a uno qualsiasi dei seguenti:

   1. Teclistamab o qualsiasi terapia anti-BCMA
   2. Daratumumab o qualsiasi terapia anti-CD38
   3. Terapia mirata, terapia epigenetica o trattamento con un farmaco sperimentale o un dispositivo medico sperimentale invasivo entro 21 giorni o ≥5 emivite, a seconda di quale sia inferiore
   4. Vaccino sperimentale entro 4 settimane
   5. Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione.
   6. Radioterapia entro 14 giorni o radiazione focale entro 7 giorni
   7. Terapia cellulare adottiva geneticamente modificata (p. es., cellule T modificate con recettore per l'antigene chimerico, cellule NK) entro 3 mesi
   8. Terapia citotossica entro 14 giorni
   9. Terapia PI entro 14 giorni
   10. Terapia con agente IMiD entro 14 giorni
4. Noto coinvolgimento attivo del SNC o segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo. Se si sospetta uno dei due, sono richiesti RM dell'intero cervello negativa e citologia lombare.

5. Sindrome mielodisplastica o tumori maligni attivi (ossia, in progressione o che richiedono un cambio di trattamento negli ultimi 24 mesi) diversi dal mieloma multiplo. Le uniche eccezioni consentite sono:

   1. Carcinoma della vescica non muscolo-invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito
   2. Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito.
   3. Cancro cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito

   4. Carcinoma prostatico localizzato (N0M0):

      1. Con un punteggio di Gleason ≤6, trattato negli ultimi 24 mesi o non trattato e sotto sorveglianza
      2. Con un punteggio di Gleason di 3+4 che è stato trattato >6 mesi prima dello screening completo dello studio e considerato a rischio di recidiva molto basso, o
   5. Storia di cancro alla prostata localizzato e terapia di deprivazione androgenica e considerato a basso rischio di recidiva.
   6. Cancro al seno: carcinoma lobulare in situ adeguatamente trattato o carcinoma duttale in situ, o anamnesi di carcinoma mammario localizzato e trattamento con agenti antiormonali e considerato a basso rischio di recidiva
   7. Altri tumori maligni considerati curati con un rischio minimo di recidiva
6. Ictus o convulsioni entro 6 mesi prima della firma dell'ICF.
7. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)
8. Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o asma non controllato di qualsiasi classificazione. Si noti che i partecipanti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare allo studio.
9. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico, cellula staminale ematopoietica o organo solido.
10. - La partecipante è incinta, sta allattando o sta pianificando una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio.
11. - Il partecipante prevede di generare un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 90 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio.

12. Presenza delle seguenti condizioni cardiache:

    1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association
    2. Infarto del miocardio o innesto di bypass coronarico ≤6 mesi prima della randomizzazione
    3. Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
    4. Storia di grave cardiomiopatia non ischemica

13. Uno dei seguenti:

    1. Noto per essere sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana
    2. Infezione da epatite B (ossia, HBsAg o HBV-DNA positivo). Nel caso in cui lo stato di infezione non sia chiaro, sono necessari livelli virali quantitativi per determinare lo stato di infezione.
    3. Infezione attiva da epatite C misurata mediante test HCV-RNA positivo.
14. Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha in programma un intervento chirurgico maggiore durante il periodo in cui si prevede che il partecipante sarà trattato nello studio o entro 2 settimane dopo la somministrazione del ultima dose del trattamento in studio.
15. Neuropatia significativa (Gradi 3-4 o Grado 2 con dolore) entro 21 giorni prima della registrazione.
16. Controindicazione o intolleranza ai farmaci di supporto richiesti.

17. Condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che secondo l'opinione dello sperimentatore costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio, come:

    1. Diabete non controllato
    2. Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta
    3. Evidenza di infezione virale, fungina o batterica sistemica attiva, che richiede una terapia antimicrobica sistemica
    4. Anamnesi di malattia autoimmune ad eccezione di vitiligine, diabete di tipo I e precedente tiroidite autoimmune attualmente eutiroidea sulla base dei sintomi clinici e dei test di laboratorio
    5. Condizioni psichiatriche invalidanti (p. es., abuso di alcol o droghe), demenza grave o stato mentale alterato
    6. Qualsiasi altro problema che comprometterebbe la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento pianificato presso il sito sperimentale, di comprendere il consenso informato o qualsiasi condizione per la quale, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (p. es., compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
    7. Storia di non conformità con i trattamenti medici raccomandati