Terapia secuencial en mieloma múltiple guiada por evaluaciones de MRD (MASTER-2)

Criterios de inclusión:

1. Edad > 18 años sin límite de edad superior
2. Mieloma múltiple de nuevo diagnóstico con indicación de inicio de tratamiento.
3. Estado funcional ECOG 0-2
4. Sin tratamiento previo dirigido a MM excepto dexametasona (hasta 160 mg) y/o bortezomib (hasta 5,2 mg/m2) y/o ciclofosfamida hasta 1000 mg/m2 y/o lenalidomida (hasta 21 días de tratamiento) administrados durante no más de 4 semanas antes de la inscripción (antes de la inducción). Si el sujeto recibió alguna terapia previa, deben estar disponibles los parámetros de pretratamiento necesarios para la caracterización de la enfermedad y la evaluación de la respuesta.

5. Enfermedad medible que cumple al menos uno de los siguientes criterios (en la selección o antes de la preinducción):

   1. Proteína monoclonal (M) sérica ≥1,0 ​​g/dl (≥0,5 g/dl si mieloma múltiple IgA, IgD, IgE o IgM)
   2. ≥ 200 mg de proteína M/24h en orina
   3. Diferencia entre cadena ligera libre afectada y no afectada ≥10 mg/dL con relación kappa a lambda anormal.

6. Tener valores de laboratorio clínico que cumplan con los siguientes criterios durante la fase de selección y también al comienzo de la administración del tratamiento del estudio

   1. Hemoglobina ≥7 g/dl (≥4,65 mmol/l; sin transfusión previa de glóbulos rojos en los 7 días anteriores a la prueba de laboratorio; se permite el uso de eritropoyetina humana recombinante)

   2. Plaquetas ≥75×10^9/L en participantes en quienes

      • El 50% de las células nucleadas de la médula ósea son células plasmáticas (sin apoyo transfusional ni agonista del receptor de trombopoyetina en los 7 días previos a la prueba de laboratorio)
   3. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L (se permite el soporte previo de factor de crecimiento, pero debe estar sin soporte durante 7 días para G-CSF o GM-CSF y durante 14 días para G CSF pegilado)
   4. AST y ALT ≤2.5×ULN
   5. eGFR ≥30 ml/min según el cálculo de la dieta modificada en la fórmula para enfermedades renales o el aclaramiento de creatina medido mediante una recolección de orina de 24 horas
   6. Bilirrubina total ≤2,0×LSN; excepto en participantes con bilirrubinemia congénita, como el síndrome de Gilbert (en cuyo caso se requiere bilirrubina directa ≤1.5×LSN)
   7. Calcio sérico corregido para albúmina ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L) o calcio ionizado libre ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)
7. Una mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo en suero altamente sensible negativa en la selección y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y debe aceptar más pruebas de embarazo en suero u orina durante el estudio.

8. una mujer debe ser

   1. No en edad fértil, o

   2. De potencial fértil y

      1. Practicar la verdadera abstinencia; o
      2. Tener una sola pareja vasectomizada; o
      3. Practicar ≥1 método anticonceptivo altamente efectivo e independiente del usuario
9. Una mujer debe aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) o congelarlos para uso futuro, con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante 90 días después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
10. Un hombre debe usar un condón (con o sin espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida) cuando realice cualquier actividad que permita el paso de la eyaculación a otra persona durante el estudio y durante un mínimo de 90 días después de recibir la última dosis. de tratamiento del estudio. Si una pareja femenina está en edad fértil, también debe estar practicando un método anticonceptivo altamente efectivo.
11. Un participante masculino debe aceptar no donar esperma con fines de reproducción durante el estudio y durante un mínimo de 90 días después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
12. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las restricciones de estilo de vida especificadas en este protocolo.
13. Debe firmar un ICF (o debe firmar su representante legalmente aceptable) que indique que el participante comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el mismo.
14. Todos los participantes deben aceptar cumplir y estar inscritos en el programa Revlimid REMSTM.
15. Todos los participantes deben cumplir con los criterios específicos de la institución para la elegibilidad de AHCT según lo evaluado por el investigador.
16. De acuerdo con la mayor incidencia de MM en los negros, y para abordar la subrepresentación histórica de las minorías étnicas en los ensayos de MM, al menos el 25 % de los pacientes inscritos serán de minorías étnicas.

Criterio de exclusión:

1. Diagnóstico de leucemia de células plasmáticas, amiloidosis primaria de cadenas ligeras, POEMS o macroglobulinemia de Waldenstrom.
2. Contraindicaciones o alergias potencialmente mortales, hipersensibilidad o intolerancia a cualquier fármaco del estudio o sus excipientes (consulte el Folleto del investigador de teclistamab y los prospectos correspondientes)

3. Exposición previa o concurrente a cualquiera de los siguientes:

   1. Teclistamab o cualquier terapia anti-BCMA
   2. Daratumumab o cualquier terapia anti-CD38
   3. Terapia dirigida, terapia epigenética o tratamiento con un fármaco en investigación o un dispositivo médico invasivo en investigación dentro de los 21 días o ≥5 semividas, lo que sea menor
   4. Vacuna en investigación dentro de las 4 semanas
   5. Vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización.
   6. Radioterapia dentro de los 14 días o radiación focal dentro de los 7 días
   7. Terapia de células adoptivas modificadas genéticamente (p. ej., células T modificadas con receptor de antígeno quimérico, células NK) dentro de los 3 meses
   8. Terapia citotóxica dentro de los 14 días
   9. Terapia IP dentro de los 14 días
   10. Terapia con agente IMiD dentro de los 14 días
4. Compromiso activo conocido del SNC o muestra signos clínicos de compromiso meníngeo de mieloma múltiple. Si se sospecha cualquiera de los dos, se requieren MRI de cerebro total y citología lumbar negativas.

5. Síndrome mielodisplásico o neoplasias malignas activas (es decir, que progresan o requieren un cambio de tratamiento en los últimos 24 meses) que no sean mieloma múltiple. Las únicas excepciones permitidas son:

   1. Cáncer de vejiga no músculo invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado
   2. Cáncer de piel (no melanoma o melanoma) tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado.
   3. Cáncer de cuello uterino no invasivo tratado en los últimos 24 meses que se considera completamente curado

   4. Cáncer de próstata localizado (N0M0):

      1. Con un puntaje de Gleason ≤6, tratado en los últimos 24 meses, o sin tratamiento y bajo vigilancia
      2. Con una puntuación de Gleason de 3+4 que ha sido tratado durante más de 6 meses antes de la selección completa del estudio y se considera que tiene un riesgo muy bajo de recurrencia, o
   5. Antecedentes de cáncer de próstata localizado y en tratamiento de privación de andrógenos y considerados de muy bajo riesgo de recurrencia.
   6. Cáncer de mama: carcinoma lobulillar in situ o carcinoma ductal in situ tratados adecuadamente, o antecedentes de cáncer de mama localizado y que reciben agentes antihormonales y se considera que tienen un riesgo muy bajo de recurrencia
   7. Otras neoplasias malignas que se consideran curadas con un riesgo mínimo de recurrencia
6. Accidente cerebrovascular o convulsión en los 6 meses anteriores a la firma de la ICF.
7. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)
8. Asma persistente moderada o grave en los últimos 2 años o asma no controlada de cualquier clasificación. Tenga en cuenta que los participantes que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio.
9. Trasplante alogénico previo de médula ósea, células madre hematopoyéticas u órgano sólido.
10. La participante está embarazada, amamantando o planea quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
11. El participante planea engendrar un hijo mientras esté inscrito en este estudio o dentro de los 90 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.

12. Presencia de las siguientes condiciones cardíacas:

    1. Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association
    2. Infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria ≤6 meses antes de la aleatorización
    3. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable, que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación
    4. Antecedentes de miocardiopatía no isquémica grave

13. Cualquiera de los siguientes:

    1. Se sabe que es seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana
    2. Infección por hepatitis B (es decir, HBsAg o HBV-DNA positivo). En caso de que el estado de infección no esté claro, se necesitan niveles virales cuantitativos para determinar el estado de infección.
    3. Infección por hepatitis C activa medida mediante una prueba de ARN-VHC positiva.
14. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas al inicio de la administración del tratamiento del estudio, o no se habrá recuperado completamente de la cirugía, o tiene una cirugía mayor planificada durante el tiempo que se espera que el participante sea tratado en el estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la administración del última dosis del tratamiento del estudio.
15. Neuropatía significativa (grados 3-4 o grado 2 con dolor) dentro de los 21 días anteriores al registro.
16. Contraindicación o intolerancia a los medicamentos de atención de apoyo requeridos.

17. Condición o enfermedad médica o psiquiátrica concurrente que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio, o que, en opinión del investigador, constituya un peligro para participar en este estudio, como:

    1. Diabetes no controlada
    2. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa aguda
    3. Evidencia de infección viral, fúngica o bacteriana sistémica activa, que requiere terapia antimicrobiana sistémica
    4. Antecedentes de enfermedad autoinmune con la excepción de vitíligo, diabetes tipo I y tiroiditis autoinmune previa que actualmente es eutiroidea según los síntomas clínicos y las pruebas de laboratorio.
    5. Afecciones psiquiátricas incapacitantes (p. ej., abuso de alcohol o drogas), demencia grave o estado mental alterado
    6. Cualquier otro problema que perjudique la capacidad del participante para recibir o tolerar el tratamiento planificado en el sitio de investigación, para comprender el consentimiento informado o cualquier condición por la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el interés del paciente. participante (p. ej., comprometer el bienestar) o que podría impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo
    7. Antecedentes de incumplimiento de los tratamientos médicos recomendados