Sequenzielle Therapie beim Multiplen Myelom, geleitet von MRD-Beurteilungen (MASTER-2)

Einschlusskriterien:

1. Alter>18 Jahre ohne obere Altersgrenze
2. Neu diagnostiziertes multiples Myelom mit Indikation zur Einleitung einer Therapie.
3. ECOG-Leistungsstatus 0-2
4. Keine vorherige MM-gerichtete Therapie mit Ausnahme von Dexamethason (bis zu 160 mg) und/oder Bortezomib (bis zu 5,2 mg/m2) und/oder Cyclophosphamid bis zu 1000 mg/m2 und/oder Lenalidomid (bis zu 21 Therapietage) verabreicht nicht länger als 4 Wochen vor der Immatrikulation (Voreinführung). Wenn der Patient zuvor eine Therapie erhalten hat, müssen die für die Charakterisierung der Krankheit und die Beurteilung des Ansprechens erforderlichen Vorbehandlungsparameter verfügbar sein.

5. Messbare Erkrankung, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt (beim Screening oder vor der Präinduktion):

   1. Monoklonales (M) Protein im Serum ≥ 1,0 g/dl (≥ 0,5 g/dl bei multiplem Myelom mit IgA, IgD, IgE oder IgM)
   2. ≥ 200 mg M-Protein/24 h im Urin
   3. Unterschied zwischen betroffener und nicht betroffener freier Leichtkette ≥ 10 mg/dL mit abnormalem Kappa-zu-Lambda-Verhältnis.

6. Haben Sie während der Screening-Phase und auch zu Beginn der Verabreichung der Studienbehandlung klinische Laborwerte, die die folgenden Kriterien erfüllen

   1. Hämoglobin ≥7 g/dl (≥4,65 mmol/l; ohne vorherige Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest; die Verwendung von rekombinantem humanem Erythropoetin ist erlaubt)

   2. Blutplättchen ≥75×10^9/L bei Teilnehmern, bei denen

      • 50 % der kernhaltigen Knochenmarkszellen sind Plasmazellen (ohne Transfusionsunterstützung oder Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest)
   3. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/L (vorherige Unterstützung durch Wachstumsfaktoren ist zulässig, muss jedoch für 7 Tage für G-CSF oder GM-CSF und für 14 Tage für pegylierten G-CSF ohne Unterstützung sein)
   4. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN
   5. eGFR ≥ 30 ml/min, basierend auf der Berechnung der modifizierten Diät bei Nierenerkrankungen oder der Kreatin-Clearance, gemessen durch eine 24-Stunden-Urinsammlung
   6. Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN; außer bei Teilnehmern mit angeborener Bilirubinämie, wie z. B. Gilbert-Syndrom (in diesem Fall ist direktes Bilirubin ≤ 1,5 × ULN erforderlich)
   7. Serumcalcium korrigiert für Albumin ≤14 mg/dl (≤3,5 mmol/l) oder freies ionisiertes Calcium ≤6,5 mg/dl (≤1,6 mmol/l)
7. Eine Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening und erneut innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Studienbehandlung einen negativen hochempfindlichen Serum-Schwangerschaftstest haben und weiteren Serum- oder Urin-Schwangerschaftstests während der Studie zustimmen

8. Eine Frau muss sein

   1. Nicht im gebärfähigen Alter, oder

   2. Im gebärfähigen Alter und

      1. Wahre Enthaltsamkeit praktizieren; oder
      2. Einen einzigen Partner haben, der vasektomiert ist; oder
      3. Praktizieren von ≥1 hochwirksamen, anwenderunabhängigen Verhütungsmethode
9. Eine Frau muss zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen (Eizellen, Oozyten) zu spenden oder für die zukünftige Verwendung zum Zwecke der assistierten Reproduktion einzufrieren
10. Ein Mann muss während der Studie und für mindestens 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis ein Kondom (mit oder ohne spermiziden Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen) tragen, wenn er an Aktivitäten teilnimmt, die den Durchgang von Ejakulat zu einer anderen Person ermöglichen der Studienbehandlung. Wenn eine Partnerin im gebärfähigen Alter ist, muss sie auch eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden
11. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während der Studie und für mindestens 90 Tage nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zum Zwecke der Fortpflanzung zu spenden.
12. Muss bereit und in der Lage sein, die in diesem Protokoll festgelegten Einschränkungen des Lebensstils einzuhalten
13. Muss ein ICF unterzeichnen (oder sein gesetzlich zulässiger Vertreter muss unterschreiben), aus dem hervorgeht, dass der Teilnehmer den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen.
14. Alle Teilnehmer müssen zustimmen, das Revlimid REMSTM-Programm einzuhalten und sich dafür anzumelden.
15. Alle Teilnehmer müssen institutionenspezifische Kriterien für die AHCT-Eignung erfüllen, wie vom Ermittler bewertet.
16. In Übereinstimmung mit der höheren Inzidenz von MM bei Schwarzen und um der historischen Unterrepräsentation ethnischer Minderheiten in MM-Studien entgegenzuwirken, werden mindestens 25 % der eingeschlossenen Patienten ethnischen Minderheiten angehören.

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose von Plasmazell-Leukämie, primärer Leichtketten-Amyloidose, POEMS oder Waldenstrom-Makroglobulinämie.
2. Kontraindikationen oder lebensbedrohliche Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber einem Studienmedikament oder seinen Hilfsstoffen (siehe Teclistamab Investigator's Brochure und entsprechende Packungsbeilagen)

3. Vorherige oder gleichzeitige Exposition gegenüber einem der folgenden:

   1. Teclistamab oder eine Anti-BCMA-Therapie
   2. Daratumumab oder eine Anti-CD38-Therapie
   3. Gezielte Therapie, epigenetische Therapie oder Behandlung mit einem Prüfpräparat oder einem invasiven Prüfpräparat innerhalb von 21 Tagen oder ≥5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist
   4. Prüfimpfstoff innerhalb von 4 Wochen
   5. Attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung.
   6. Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen oder fokale Bestrahlung innerhalb von 7 Tagen
   7. Genmodifizierte adoptive Zelltherapie (z. B. chimäre Antigenrezeptor-modifizierte T-Zellen, NK-Zellen) innerhalb von 3 Monaten
   8. Zytotoxische Therapie innerhalb von 14 Tagen
   9. PI-Therapie innerhalb von 14 Tagen
   10. IMiD-Wirkstofftherapie innerhalb von 14 Tagen
4. Bekannte aktive ZNS-Beteiligung oder klinische Anzeichen einer meningealen Beteiligung des multiplen Myeloms. Bei Verdacht auf eines der beiden sind ein negatives MRT des gesamten Gehirns und eine lumbale Zytologie erforderlich.

5. Myelodysplastisches Syndrom oder aktive Malignome (d. h. Fortschreiten oder Behandlungsänderung in den letzten 24 Monaten erforderlich) mit Ausnahme des multiplen Myeloms. Die einzigen erlaubten Ausnahmen sind:

   1. Nicht muskelinvasiver Blasenkrebs, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt
   2. Hautkrebs (kein Melanom oder Melanom), der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt.
   3. Nichtinvasiver Gebärmutterhalskrebs, der innerhalb der letzten 24 Monate behandelt wurde und als vollständig geheilt gilt

   4. Lokalisierter Prostatakrebs (N0M0):

      1. Mit einem Gleason-Score von ≤6, innerhalb der letzten 24 Monate behandelt oder unbehandelt und unter Überwachung
      2. mit einem Gleason-Score von 3+4, der > 6 Monate vor dem vollständigen Screening der Studie behandelt wurde und bei dem ein sehr geringes Rezidivrisiko angenommen wird, oder
   5. Vorgeschichte von lokalisiertem Prostatakrebs und Erhalt einer Androgenentzugstherapie mit einem sehr geringen Rezidivrisiko.
   6. Brustkrebs: adäquat behandeltes lobuläres Karzinom in situ oder duktales Karzinom in situ oder lokalisierter Brustkrebs in der Anamnese und Einnahme von Antihormonen mit einem sehr geringen Rezidivrisiko
   7. Andere bösartige Erkrankungen, die mit minimalem Rezidivrisiko als geheilt gelten
6. Schlaganfall oder Krampfanfall innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der ICF.
7. Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)
8. Mäßiges oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. Beachten Sie, dass Teilnehmer, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, an der Studie teilnehmen dürfen.
9. Vorherige allogene Knochenmark-, hämatopoetische Stammzellen- oder solide Organtransplantation.
10. Die Teilnehmerin ist während der Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung schwanger, stillt oder plant, schwanger zu werden.
11. Der Teilnehmer plant, während seiner Teilnahme an dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Kind zu zeugen.

12. Vorhandensein der folgenden Herzerkrankungen:

    1. kongestive Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association
    2. Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation ≤6 Monate vor Randomisierung
    3. Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien oder unerklärlichen Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydratation zurückzuführen sind
    4. Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie

13. Eines der folgenden:

    1. Bekannt als seropositiv für das humane Immundefizienzvirus
    2. Hepatitis-B-Infektion (dh HBsAg- oder HBV-DNA-positiv). Bei unklarem Infektionsstatus sind zur Bestimmung des Infektionsstatus quantitative Viruswerte erforderlich.
    3. Aktive Hepatitis-C-Infektion, gemessen durch positive HCV-RNA-Tests.
14. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung der Studienbehandlung, oder sich nicht vollständig von der Operation erholt haben, oder eine größere Operation während der Zeit geplant ist, in der der Teilnehmer voraussichtlich in der Studie behandelt wird, oder innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung der letzte Dosis des Studienmedikaments.
15. Signifikante Neuropathie (Grad 3-4 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung.
16. Kontraindikation oder Intoleranz gegenüber erforderlichen unterstützenden Medikamenten.

17. Gleichzeitiger medizinischer oder psychiatrischer Zustand oder eine Krankheit, die wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse beeinträchtigen oder die nach Ansicht des Prüfarztes eine Gefahr für die Teilnahme an dieser Studie darstellen würden, wie z.

    1. Unkontrollierter Diabetes
    2. Akute diffuse infiltrative Lungenerkrankung
    3. Nachweis einer aktiven systemischen Virus-, Pilz- oder Bakterieninfektion, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert
    4. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit Ausnahme von Vitiligo, Typ-I-Diabetes und früherer Autoimmunthyreoiditis, die derzeit aufgrund klinischer Symptome und Labortests euthyreot ist
    5. Belastende psychiatrische Erkrankungen (z. B. Alkohol- oder Drogenmissbrauch), schwere Demenz oder veränderter Geisteszustand
    6. Jedes andere Problem, das die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung am Prüfzentrum zu erhalten oder zu tolerieren, die Einwilligung nach Aufklärung zu verstehen, oder jede Bedingung, bei der nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme nicht im besten Interesse des Prüfarztes wäre Teilnehmer (z. B. das Wohlbefinden beeinträchtigen) oder die die protokollspezifischen Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnten
    7. Vorgeschichte der Nichteinhaltung empfohlener medizinischer Behandlungen