Terapia Sequencial em Mieloma Múltiplo Guiada por Avaliações MRD (MASTER-2)

Critério de inclusão:

1. Idade> 18 anos sem limite de idade superior
2. Mieloma múltiplo recém-diagnosticado com indicação para início de terapia.
3. Status de desempenho ECOG 0-2
4. Nenhuma terapia anterior dirigida a MM, exceto dexametasona (até 160 mg) e/ou bortezomibe (até 5,2 mg/m2) e/ou ciclofosfamida até 1.000 mg/m2 e/ou lenalidomida (até 21 dias de terapia) administrada por não mais de 4 semanas antes da inscrição (pré-indução). Se o sujeito recebeu qualquer terapia anterior, os parâmetros de pré-tratamento necessários para a caracterização da doença e avaliação da resposta devem estar disponíveis.

5. Doença mensurável que atende a pelo menos um dos seguintes critérios (na triagem ou antes da pré-indução):

   1. Proteína monoclonal (M) sérica ≥1,0 ​​g/dl (≥0,5 g/dl se IgA, IgD, IgE ou IgM mieloma múltiplo)
   2. ≥ 200 mg de proteína M/24h na urina
   3. Diferença entre cadeia leve livre afetada e não afetada ≥10 mg/dL com relação kappa para lambda anormal.

6. Ter valores laboratoriais clínicos que atendam aos seguintes critérios durante a Fase de Triagem e também no início da administração do tratamento do estudo

   1. Hemoglobina ≥7 g/dL (≥4,65 mmol/L; sem transfusão prévia de hemácias dentro de 7 dias antes do teste laboratorial; o uso de eritropoietina humana recombinante é permitido)

   2. Plaquetas ≥75×10^9/L em participantes nos quais

      • 50% das células nucleadas da medula óssea são plasmócitos (sem suporte transfusional ou agonista do receptor de trombopoietina até 7 dias antes do exame laboratorial)
   3. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L (o suporte prévio do fator de crescimento é permitido, mas deve ficar sem suporte por 7 dias para G-CSF ou GM-CSF e por 14 dias para G CSF peguilado)
   4. AST e ALT ≤2,5 × LSN
   5. eGFR ≥30 mL/min com base no cálculo da Dieta Modificada na Fórmula de Doença Renal ou depuração de creatina medida por uma coleta de urina de 24 horas
   6. Bilirrubina total ≤2,0×LSN; exceto em participantes com bilirrubinemia congênita, como a síndrome de Gilbert (caso em que é necessária bilirrubina direta ≤1,5 ​​× LSN)
   7. Cálcio sérico corrigido para albumina ≤14 mg/dL (≤3,5 mmol/L) ou cálcio ionizado livre ≤6,5 mg/dL (≤1,6 mmol/L)
7. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter um teste de gravidez sérico altamente sensível negativo na triagem e novamente dentro de 24 horas após o início do tratamento do estudo e deve concordar com outros testes de gravidez séricos ou urinários durante o estudo

8. Uma mulher deve ser

   1. Sem potencial para engravidar, ou

   2. Com potencial para engravidar e

      1. Praticar a verdadeira abstinência; ou
      2. Ter um único parceiro vasectomizado; ou
      3. Praticando ≥1 método contraceptivo altamente eficaz e independente do usuário
9. Uma mulher deve concordar em não doar óvulos (óvulos, oócitos) ou congelar para uso futuro, para fins de reprodução assistida durante o estudo e por 90 dias após receber a última dose do tratamento do estudo
10. Um homem deve usar preservativo (com ou sem espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida) ao praticar qualquer atividade que permita a passagem do ejaculado para outra pessoa durante o estudo e por um período mínimo de 90 dias após receber a última dose de tratamento do estudo. Se uma parceira tiver potencial para engravidar, ela também deve estar praticando um método contraceptivo altamente eficaz
11. Um participante do sexo masculino deve concordar em não doar esperma para fins de reprodução durante o estudo e por um período mínimo de 90 dias após receber a última dose do tratamento do estudo.
12. Deve estar disposto e capaz de aderir às restrições de estilo de vida especificadas neste protocolo
13. Deve assinar um ICF (ou seu representante legalmente aceitável deve assinar) indicando que o participante entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo.
14. Todos os participantes devem concordar em cumprir e se inscrever no programa Revlimid REMSTM.
15. Todos os participantes devem atender aos critérios específicos da instituição para elegibilidade do AHCT, conforme avaliado pelo investigador.
16. De acordo com a maior incidência de MM em negros e para abordar a sub-representação histórica de minorias étnicas em ensaios de MM, pelo menos 25% dos pacientes inscritos serão de minorias étnicas.

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de leucemia de células plasmáticas, amiloidose primária de cadeia leve, POEMS ou macroglobulinemia de Waldenstrom.
2. Contra-indicações ou alergias com risco de vida, hipersensibilidade ou intolerância a qualquer medicamento do estudo ou seus excipientes (consulte o folheto do investigador do teclistamab e as bulas apropriadas)

3. Exposição prévia ou simultânea a qualquer um dos seguintes:

   1. Teclistamab ou qualquer terapia anti-BCMA
   2. Daratumumabe ou qualquer terapia anti-CD38
   3. Terapia direcionada, terapia epigenética ou tratamento com um medicamento experimental ou um dispositivo médico experimental invasivo em 21 dias ou ≥5 meias-vidas, o que for menor
   4. Vacina experimental dentro de 4 semanas
   5. Vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização.
   6. Radioterapia em 14 dias ou radiação focal em 7 dias
   7. Terapia celular adotiva modificada por gene (por exemplo, células T modificadas por receptor de antígeno quimérico, células NK) dentro de 3 meses
   8. Terapia citotóxica em 14 dias
   9. Terapia IP em 14 dias
   10. Terapia com agente IMiD em 14 dias
4. Envolvimento ativo conhecido do SNC ou exibe sinais clínicos de envolvimento meníngeo de mieloma múltiplo. Se houver suspeita, ressonância nuclear magnética de todo o cérebro e citologia lombar negativas são necessárias.

5. Síndrome mielodisplásica ou malignidades ativas (ou seja, progredindo ou exigindo mudança de tratamento nos últimos 24 meses) exceto mieloma múltiplo. As únicas exceções permitidas são:

   1. Câncer de bexiga não músculo invasivo tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado
   2. Câncer de pele (não melanoma ou melanoma) tratado nos últimos 24 meses e considerado completamente curado.
   3. Câncer cervical não invasivo tratado nos últimos 24 meses considerado completamente curado

   4. Câncer de próstata localizado (N0M0):

      1. Com escore de Gleason ≤6, tratado nos últimos 24 meses ou não tratado e sob vigilância
      2. Com um escore de Gleason de 3+4 que foi tratado >6 meses antes da triagem completa do estudo e considerado como tendo um risco muito baixo de recorrência, ou
   5. Histórico de câncer de próstata localizado e recebendo terapia de privação de andrógenos e considerado como tendo um risco muito baixo de recorrência.
   6. Câncer de mama: carcinoma lobular in situ ou carcinoma ductal in situ adequadamente tratado, ou história de câncer de mama localizado e recebendo agentes anti-hormonais e considerado como tendo um risco muito baixo de recorrência
   7. Outra malignidade considerada curada com risco mínimo de recorrência
6. AVC ou convulsão dentro de 6 meses antes de assinar o ICF.
7. Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1)
8. Asma persistente moderada ou grave nos últimos 2 anos ou asma não controlada de qualquer classificação. Observe que os participantes que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar do estudo.
9. Transplante prévio de medula óssea alogênica, células-tronco hematopoiéticas ou órgãos sólidos.
10. A participante está grávida, amamentando ou planejando engravidar enquanto inscrita neste estudo ou dentro de 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.
11. O participante planeja ter um filho enquanto estiver inscrito neste estudo ou dentro de 90 dias após a última dose do tratamento do estudo.

12. Presença das seguintes condições cardíacas:

    1. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association
    2. Infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização do miocárdio ≤ 6 meses antes da randomização
    3. História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável, não considerada de natureza vasovagal ou devido a desidratação
    4. História de cardiomiopatia não isquêmica grave

13. Qualquer um dos seguintes:

    1. Conhecido por ser soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana
    2. Infecção por hepatite B (ou seja, HBsAg ou HBV-DNA positivo). Caso o status da infecção não seja claro, níveis virais quantitativos são necessários para determinar o status da infecção.
    3. Infecção ativa por hepatite C medida por teste positivo de HCV-RNA.
14. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do início da administração do tratamento do estudo, ou não terá se recuperado totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia de grande porte planejada durante o tempo que se espera que o participante seja tratado no estudo ou dentro de 2 semanas após a administração do última dose do tratamento do estudo.
15. Neuropatia significativa (Graus 3-4, ou Grau 2 com dor) dentro de 21 dias antes do registro.
16. Contra-indicação ou intolerância aos medicamentos de cuidados de suporte necessários.

17. Condição ou doença médica ou psiquiátrica concomitante que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constitua um risco para a participação neste estudo, como:

    1. diabetes descontrolada
    2. Doença pulmonar infiltrativa difusa aguda
    3. Evidência de infecção sistêmica viral, fúngica ou bacteriana ativa, exigindo terapia antimicrobiana sistêmica
    4. História de doença autoimune com exceção de vitiligo, diabetes tipo I e tireoidite autoimune prévia que atualmente é eutireoidiana com base em sintomas clínicos e exames laboratoriais
    5. Condições psiquiátricas incapacitantes (por exemplo, abuso de álcool ou drogas), demência grave ou estado mental alterado
    6. Qualquer outra questão que prejudique a capacidade do participante de receber ou tolerar o tratamento planejado no local da investigação, de entender o consentimento informado ou qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seja do melhor interesse do participante (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que possa impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo
    7. Histórico de não adesão aos tratamentos médicos recomendados