Последовательная терапия множественной миеломы под руководством оценки MRD (MASTER-2)

Критерии включения:

1. Возраст> 18 лет без верхнего возрастного предела
2. Недавно диагностированная множественная миелома с указанием на начало терапии.
3. Состояние производительности ECOG 0-2
4. Никакой предшествующей терапии, направленной на ММ, за исключением дексаметазона (до 160 мг) и/или бортезомиба (до 5,2 мг/м2) и/или циклофосфамида до 1000 мг/м2 и/или леналидомида (до 21 дня терапии) не более чем за 4 недели до зачисления (предварительная индукция). Если субъект получал какое-либо предшествующее лечение, должны быть доступны параметры предварительного лечения, необходимые для характеристики заболевания и оценки ответа.

5. Поддающееся измерению заболевание, отвечающее хотя бы одному из следующих критериев (при скрининге или до индукции):

   1. Моноклональный (М) белок сыворотки ≥1,0 ​​г/дл (≥0,5 г/дл при множественной миеломе IgA, IgD, IgE или IgM)
   2. ≥ 200 мг белка М/24 часа в моче
   3. Разница между пораженными и незатронутыми свободными легкими цепями ≥10 мг/дл с аномальным соотношением каппа и лямбда.

6. Иметь клинико-лабораторные показатели, соответствующие следующим критериям во время фазы скрининга, а также в начале введения исследуемого лечения.

   1. Гемоглобин ≥7 г/дл (≥4,65 ммоль/л; без предварительного переливания эритроцитов в течение 7 дней до лабораторного исследования; разрешено использование рекомбинантного эритропоэтина человека)

   2. Тромбоциты ≥75×10^9/л у участников, у которых

      • 50% ядерных клеток костного мозга составляют плазматические клетки (без трансфузионной поддержки или агониста рецептора тромбопоэтина в течение 7 дней до лабораторного исследования)
   3. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×109/л (предварительная поддержка фактора роста разрешена, но должна быть без поддержки в течение 7 дней для Г-КСФ или ГМ-КСФ и в течение 14 дней для пегилированного Г-КСФ)
   4. АСТ и АЛТ ≤2,5×ВГН
   5. рСКФ ≥30 мл/мин на основании расчета модифицированной диеты при заболеваниях почек или клиренса креатина, измеренного с помощью 24-часового сбора мочи
   6. Общий билирубин ≤2,0×ВГН; за исключением участников с врожденной билирубинемией, такой как синдром Жильбера (в этом случае требуется прямой билирубин ≤1,5 ​​× ВГН)
   7. Кальций сыворотки с поправкой на альбумин ≤14 мг/дл (≤3,5 ммоль/л) или свободный ионизированный кальций ≤6,5 мг/дл (≤1,6 ммоль/л)
7. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный высокочувствительный сывороточный тест на беременность при скрининге и повторно в течение 24 часов после начала исследуемого лечения, а также должна согласиться на дальнейшие сывороточные или мочевые тесты на беременность во время исследования.

8. Женщина должна быть

   1. Не детородного возраста или

   2. детородного потенциала и

      1. Практика истинного воздержания; или же
      2. Иметь единственного партнера, которому сделали вазэктомию; или же
      3. Применение ≥1 высокоэффективного, независимого от пользователя метода контрацепции
9. Женщина должна согласиться не сдавать яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) и не замораживать их для будущего использования в целях вспомогательной репродукции во время исследования и в течение 90 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
10. Мужчина должен носить презерватив (со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием или без них) при выполнении любых действий, позволяющих передать эякулят другому человеку во время исследования и в течение как минимум 90 дней после получения последней дозы лечения исследования. Если женщина-партнер способна к деторождению, она также должна практиковать высокоэффективный метод контрацепции.
11. Участник мужского пола должен дать согласие не сдавать сперму с целью репродукции во время исследования и в течение как минимум 90 дней после получения последней дозы исследуемого препарата.
12. Должен быть готов и способен придерживаться ограничений образа жизни, указанных в этом протоколе.
13. Должен подписать ICF (или его законный представитель должен подписать), указывающий, что участник понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать в исследовании.
14. Все участники должны согласиться соблюдать и быть зачисленными в программу Revlimid REMSTM.
15. Все участники должны соответствовать специфическим для учреждения критериям приемлемости AHCT по оценке исследователя.
16. В соответствии с более высокой заболеваемостью MM у чернокожих и для решения проблемы исторической недопредставленности этнических меньшинств в исследованиях MM, по крайней мере, 25% включенных пациентов будут принадлежать к этническим меньшинствам.

Критерий исключения:

1. Диагностика лейкоза плазматических клеток, первичного амилоидоза легких цепей, POEMS или макроглобулинемии Вальденстрема.
2. Противопоказания или опасные для жизни аллергии, гиперчувствительность или непереносимость любого исследуемого препарата или его вспомогательных веществ (см. Брошюру исследователя теклистамаба и соответствующие листки-вкладыши).

3. Предшествующее или одновременное воздействие любого из следующего:

   1. Теклистамаб или любая терапия против BCMA
   2. Даратумумаб или любая анти-CD38 терапия
   3. Таргетная терапия, эпигенетическая терапия или лечение исследуемым лекарственным средством или инвазивным исследуемым медицинским изделием в течение 21 дня или ≥5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что меньше
   4. Исследовательская вакцина в течение 4 недель
   5. Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до рандомизации.
   6. Лучевая терапия в течение 14 дней или фокальное облучение в течение 7 дней
   7. Генно-модифицированная адоптивная клеточная терапия (например, Т-клетки, модифицированные химерным антигенным рецептором, NK-клетки) в течение 3 месяцев
   8. Цитотоксическая терапия в течение 14 дней
   9. ИП терапия в течение 14 дней
   10. Терапия агентом ИМиД в течение 14 дней
4. Известное активное поражение ЦНС или клинические признаки поражения мозговых оболочек при множественной миеломе. При подозрении на любой из них требуется отрицательный результат МРТ всего головного мозга и люмбальной цитологии.

5. Миелодиспластический синдром или активное злокачественное новообразование (то есть прогрессирующее или требующее изменения лечения в течение последних 24 месяцев), кроме множественной миеломы. Единственными допустимыми исключениями являются:

   1. Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, пролеченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным
   2. Рак кожи (немеланомный или меланомный), пролеченный в течение последних 24 месяцев и считающийся полностью излеченным.
   3. Неинвазивный рак шейки матки, пролеченный в течение последних 24 месяцев, который считается полностью излеченным

   4. Локализованный рак предстательной железы (N0M0):

      1. С оценкой по шкале Глисона ≤6, лечение в течение последних 24 месяцев или отсутствие лечения и наблюдение
      2. С оценкой по шкале Глисона 3+4, лечение проводилось более чем за 6 месяцев до полного скрининга в рамках исследования и считается, что риск рецидива очень низкий, или
   5. Локализованный рак предстательной железы в анамнезе, прием андрогенной депривационной терапии, риск рецидива очень низкий.
   6. Рак молочной железы: адекватно пролеченная лобулярная карцинома in situ или протоковая карцинома in situ, или локализованный рак молочной железы в анамнезе и прием антигормональных препаратов с очень низким риском рецидива
   7. Другое злокачественное новообразование, которое считается вылеченным с минимальным риском рецидива
6. Инсульт или судороги в течение 6 месяцев до подписания МКФ.
7. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)
8. Умеренная или тяжелая персистирующая астма в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации. Обратите внимание, что участники, которые в настоящее время имеют контролируемую интермиттирующую астму или контролируемую легкую персистирующую астму, допускаются к участию в исследовании.
9. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга, гемопоэтических стволовых клеток или паренхиматозных органов.
10. Участница беременна, кормит грудью или планирует забеременеть во время участия в этом исследовании или в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
11. Участник планирует зачать ребенка во время участия в этом исследовании или в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

12. Наличие следующих сердечных заболеваний:

    1. Застойная сердечная недостаточность стадии III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
    2. Инфаркт миокарда или коронарное шунтирование ≤6 месяцев до рандомизации
    3. В анамнезе клинически значимая желудочковая аритмия или необъяснимые обмороки, которые не считаются вазовагальными по своей природе или вызванными обезвоживанием.
    4. История тяжелой неишемической кардиомиопатии

13. Любое из следующего:

    1. Известно, что они серопозитивны к вирусу иммунодефицита человека.
    2. Инфекция гепатита В (т. е. HBsAg или ДНК-положительный HBV). В случае, если инфекционный статус неясен, для определения инфекционного статуса необходимы количественные уровни вируса.
    3. Активная инфекция гепатита С, определяемая положительным тестом на РНК ВГС.
14. Серьезная операция в течение 2 недель до начала введения исследуемого препарата, или пациент не полностью восстановится после операции, или запланирована серьезная операция в течение того времени, когда участник, как ожидается, будет проходить лечение в рамках исследования, или в течение 2 недель после введения последняя доза исследуемого препарата.
15. Значительная невропатия (степень 3-4 или степень 2 с болью) в течение 21 дня до регистрации.
16. Противопоказания или непереносимость необходимых поддерживающих препаратов.

17. Сопутствующее медицинское или психиатрическое состояние или заболевание, которое может помешать процедурам или результатам исследования или которое, по мнению исследователя, может представлять опасность для участия в этом исследовании, например:

    1. Неконтролируемый диабет
    2. Острое диффузное инфильтративное заболевание легких
    3. Доказательства активной системной вирусной, грибковой или бактериальной инфекции, требующей системной противомикробной терапии.
    4. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, за исключением витилиго, диабета I типа и ранее перенесенного аутоиммунного тиреоидита, который в настоящее время находится в эутиреоидном состоянии на основании клинических симптомов и результатов лабораторных исследований.
    5. Инвалидизирующие психические состояния (например, злоупотребление алкоголем или наркотиками), тяжелая деменция или измененное психическое состояние
    6. Любой другой вопрос, который может повлиять на способность участника получать или переносить запланированное лечение в исследовательском центре, понимать информированное согласие или любое условие, участие в котором, по мнению исследователя, не отвечает интересам исследователя. участников (например, поставить под угрозу благополучие) или которые могут предотвратить, ограничить или запутать оценки, указанные в протоколе
    7. История несоблюдения рекомендуемых медицинских процедур