Étude évaluant l'innocuité et l'efficacité de l'association de l'atezolizumab, du tiragolumab et de la radiothérapie corporelle stéréotaxique chez les patients atteints d'oligométastatique multiorganique (IMMUNOs-SBRT) (IMMUNOs-SBRT)

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans,
• ECOG, Etat des performances ≤ 1,
• Minimum 3 lésions mesurables, avec au moins une lésion non irradiable pour tester l'effet abscopal et au moins 2 lésions irradiables. Ces lésions doivent être unidimensionnelles ≥ 10 mm considérées comme mesurables selon RECIST v1.1.
• Espérance de vie > 6 mois,
• Au moins un site tumoral non irradié pouvant être biopsié à des fins de recherche,
• Le participant doit avoir la maladie avancée suivante et ne doit pas être candidat à un autre schéma thérapeutique approuvé connu pour apporter un bénéfice clinique significatif basé sur le jugement de l'investigateur :

Cohorte 1 : patient atteint d'un cancer/tumeur du poumon non petit métastatique sans addiction oncogénique (EGFR/ALK/ROS/BRAF) qui progresse après une chimiothérapie et une immunothérapie à base de platine administrées en traitement séquentiel ou concomitant.

Cohorte 2 : Cancer de la vessie / Patient en progression suite à un traitement à base de platine ou sans entretien par anti PD1/PD-L1 Cohorte 3 : Carcinome à cellules rénales / Traitement de deuxième ligne après un anti-angiogénique plus immunothérapie ou immunothérapie.

Cohorte 4 : Carcinome ORL / ​​Récidive locorégionale ou métastatique en première intention

• Les participants qui ont reçu un traitement anti-PD-1/L1 antérieur doivent remplir les conditions suivantes Avoir obtenu une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable et avoir ensuite eu une progression de la maladie alors qu'il était encore sous traitement anti-PD-1/L1 Avoir reçu au moins deux doses d'un traitement anti-PD-1/L1 approuvé (par toute autorité réglementaire) Avoir démontré une progression de la maladie telle que définie par RECIST v1.1
• Fonctions hématologiques, rénales, métaboliques et hépatiques adéquates :

Hémoglobine ≥ 9 g/dl (les participants peuvent avoir reçu une transfusion de globules rouges [GR], si cela est cliniquement indiqué ); nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 G/l, nombre de plaquettes ≥ 100 G/l, nombre de globules blancs ≥ 2,5 G/l (ou dans les limites normales du laboratoire local) et nombre de lymphocytes ≥ 0,75 G/l Phosphatase alcaline (AP) , alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (ASP) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normalité (LSN) (≤ 5 x LSN en cas d'atteinte squelettique étendue pour AP exclusivement et ≤ 5 x LSN en cas de métastase hépatique pour AST et ALT ).

Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, (3 x LSN pour la maladie de Gilbert) Albumine ≥ 25 g/l. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine calculée (CrCl) ≥ 30 ml/min (selon la formule de Cockcroft et Gault).

INR ≤ 1,5 x LSN aPTT ≤ 1,5 x LSN Calcium sérique dans les plages normales de laboratoire,

• Aucune maladie maligne antérieure ou concomitante si plus récente que 3 ans
• Au moins trois semaines depuis la dernière chimiothérapie, immunothérapie ou tout autre traitement pharmacologique et/ou radiothérapie

Critères pour confirmer l'inclusion :

• Au moins 2 lésions mesurables doivent pouvoir recevoir 3 X 8 Gy par SBRT selon les contraintes de dose aux organes à risque (OAR) imposées par le protocole
• En cas de lésion préalablement traitée par radiothérapie, les contraintes sur les organes à risque doivent être respectées après avoir résumé les plans de traitement.

Critère d'exclusion:

• Preuve de symptômes du système nerveux central (SNC) ou de métastases leptoméningées,
• Femmes enceintes ou allaitantes,
• Participation à une étude impliquant une intervention médicale ou thérapeutique dans les 30 derniers jours,
• Inscription précédente dans la présente étude,
• Participant incapable de suivre et de se conformer aux procédures de l'étude pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques,
• Hypersensibilité connue à tout médicament à l'étude impliqué ou à ses composants de formulation,
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou aux protéines de fusion,
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Les corticoïdes systémiques ne sont pas autorisés mais à des doses physiologiques c'est-à-dire inférieures à 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent. L'utilisation de corticoïdes inhalés et de corticoïdes minéraux est autorisée.
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inclusion,
• L'un des critères cardiaques suivants :

Insuffisance cardiaque congestive ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2,

• Angor instable (symptômes angineux au repos), Angor d'apparition récente (débuté au cours des 3 derniers mois), Infarctus du myocarde de moins de 6 mois avant l'inclusion Arythmies cardiaques non contrôlées, Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 50 %
• Les personnes privées de liberté ou placées sous tutelle légale, curatelle ou protection judiciaire.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe de cellules souches allogéniques,
• Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite alcoolique ou autre, cirrhose, stéatose hépatique et maladie hépatique héréditaire, virale active avec détection positive de l'ADN viral.
• Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal au cours des 12 derniers mois, tels que, mais sans s'y limiter, une diverticulite, un ulcère peptique ou une colite.
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé (LES), le syndrome de Sjögren, la glomérulonéphrite, la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde, la vascularite, l'activation immunitaire systémique, la maladie intestinale inflammatoire, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, la maladie de Guillain- Syndrome de Barré, paralysie de Bell.

Les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles, Les participants atteints de diabète sucré de type I contrôlé suivant un régime d'insuline stable sont éligibles, Les participants souffrant d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec seulement les manifestations <10 % de la peau (par exemple, les participants atteints de rhumatisme psoriasique seraient exclus) sont éligibles.

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par ex. bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse, pneumopathie idiopathique ou signe de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique. Des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Diabète sucré de type II mal contrôlé défini comme une glycémie à jeun de dépistage ≥ 160 mg/dL (ou 8,8 mmol/L).
• Infections graves dans les 2 semaines précédant l'inclusion, y compris, mais sans s'y limiter, l'infection par le SRAS-Cov-2, l'hospitalisation pour des complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
• A reçu des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Les participants recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles.
• Toute contre-indication à la biopsie tumorale,
• Participant avec compression de la moelle épinière non définitivement traité par chirurgie et/ou radiothérapie ou compression de la moelle épinière précédemment diagnostiquée et traitée sans preuve que la maladie a été cliniquement stable pendant> 2 semaines avant l'inclusion.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude. La vaccination antigrippale n'est autorisée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars).
• Patient ayant des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH1/2) ou de syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu,
• Patients infectés par l'EBV (test IgM antigénique de la capside virale EBV positif lors du dépistage)
• Tuberculose active
• Utilisation concomitante d'une thérapie concomitante interdite (cf paragraphe 6.5.2.2) ou anticipation que de telles médications/thérapies concomitantes seront nécessaires au cours de l'étude
• Pour l'indication NSCLC, les patients atteints d'un carcinome de type lymphoépithéliome sont exclus.