Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Atezolizumab, Tiragolumab und einer stereotaktischen Körperbestrahlungstherapie bei Patienten mit oligometastatischer Multiorganerkrankung (IMMUNOs-SBRT) (IMMUNOs-SBRT)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre,
• ECOG, Leistungsstatus ≤ 1,
• Mindestens 3 messbare Läsionen, davon mindestens eine Läsion, die nicht bestrahlt werden kann, um den abskopalen Effekt zu testen, und mindestens 2 bestrahlbare Läsionen. Diese Läsionen müssen eindimensional ≥ 10 mm sein und gemäß RECIST v1.1 als messbar angesehen werden.
• Lebenserwartung > 6 Monate,
• Mindestens eine nicht bestrahlte Tumorstelle, die zu Forschungszwecken biopsiert werden kann,
• Der Teilnehmer muss die folgende fortgeschrittene Erkrankung haben und darf kein Kandidat für ein anderes zugelassenes Therapieschema sein, von dem bekannt ist, dass es einen signifikanten klinischen Nutzen bietet, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes:

Kohorte 1: Patient mit metastasiertem nicht kleinem Lungenkrebs/Tumor ohne onkogene Abhängigkeit (EGFR/ALK/ROS/BRAF), der nach platinbasierter Chemotherapie und Immuntherapie fortschreitet, die als Folge- oder Begleittherapie verabreicht werden.

Kohorte 2: Blasenkrebs / Patient mit Progression nach platinbasierter Therapie oder ohne Erhaltungstherapie mit Anti-PD1/PD-L1 Kohorte 3: Nierenzellkarzinom / Zweitlinientherapie nach einer anti-angiogenetischen plus Immuntherapie oder Immuntherapie.

Kohorte 4: Kopf-Hals-Karzinom / lokoregionäres oder metastasierendes Rezidiv der ersten Linie

• Teilnehmer, die zuvor eine Anti-PD-1/L1-Therapie erhalten haben, müssen die folgenden Voraussetzungen erfüllen: Vollständiges Ansprechen, partielles Ansprechen oder stabile Krankheit erreicht haben und anschließend eine Krankheitsprogression gezeigt haben, während sie noch eine Anti-PD-1/L1-Therapie erhielten Mindestens zwei Dosen erhalten haben einer zugelassenen Anti-PD-1/L1-Therapie (von jeder Zulassungsbehörde) eine Krankheitsprogression im Sinne von RECIST v1.1 gezeigt haben
• Ausreichende hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktionen:

Hämoglobin ≥ 9 g/dl (Teilnehmer haben möglicherweise zuvor eine Transfusion roter Blutkörperchen [RBC] erhalten, falls klinisch indiziert); absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 G/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 G/l, Leukozytenzahl ≥ 2,5 G/l (oder innerhalb lokaler Labornormalgrenzen) und Lymphozytenzahl ≥ 0,75 G/l Alkalische Phosphatase (AP) , Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (ASP) ≤ 2,5 x obere Normgrenze (ULN) (≤ 5 x ULN bei ausgedehnter Skelettbeteiligung ausschließlich für AP und ≤ 5 x ULN bei Lebermetastasen für AST und ALT ).

Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, (3 x ULN bei Gilbert-Krankheit) Albumin ≥ 25 g/l. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 30 ml/min (gemäß Formel von Cockcroft und Gault).

INR ≤ 1,5 x ULN aPTT ≤ 1,5 x ULN Serumkalzium innerhalb normaler Laborbereiche,

• Keine vorherige oder gleichzeitige bösartige Erkrankung, wenn sie jünger als 3 Jahre ist
• Mindestens drei Wochen seit der letzten Chemotherapie, Immuntherapie oder einer anderen pharmakologischen Behandlung und/oder Strahlentherapie

Kriterien zur Bestätigung der Aufnahme:

• Mindestens 2 messbare Läsionen sollten in der Lage sein, 3 x 8 Gy durch SBRT gemäß den durch das Protokoll auferlegten Dosisbeschränkungen für Risikoorgane (OAR) zu empfangen
• Im Falle einer zuvor durch Strahlentherapie behandelten Läsion müssen die Einschränkungen für die gefährdeten Organe eingehalten werden, nachdem die Behandlungspläne zusammengefasst wurden.

Ausschlusskriterien:

• Nachweis von symptomatischen Metastasen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder leptomeningealen Metastasen,
• Frauen, die schwanger sind oder stillen,
• Teilnahme an einer Studie mit medizinischer oder therapeutischer Intervention in den letzten 30 Tagen,
• Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie,
• Teilnehmer aus geografischen, familiären, sozialen oder psychischen Gründen nicht in der Lage sind, den Studienablauf zu befolgen und einzuhalten,
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein beteiligtes Studienmedikament oder seine Formulierungsbestandteile,
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre, menschliche oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine,
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme. Systemische Kortikosteroide sind nicht erlaubt, jedoch in physiologischen Dosen von weniger als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und mineralischen Kortikoiden ist erlaubt.
• Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss,
• Eines der folgenden kardialen Kriterien:

Herzinsuffizienz ≥ New York Heart Association (NYHA) Klasse 2,

• Instabile Angina (Angina-Symptome im Ruhezustand), neu aufgetretene Angina (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen), Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Einschluss, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• Personen, denen die Freiheit entzogen ist oder die unter gesetzlicher Vormundschaft, Pflegschaft oder gerichtlichem Schutz stehen.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation,
• Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich alkoholische oder andere Hepatitis, Zirrhose, Fettleber und erbliche Lebererkrankung, aktiv viral mit positivem viralem DNA-Nachweis.
• Vorgeschichte eines intraabdominellen Entzündungsprozesses innerhalb der letzten 12 Monate, wie, aber nicht beschränkt auf, Divertikulitis, Magengeschwüre oder Kolitis.
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom, Glomerulonephritis, multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Vaskulitis, systemische Immunaktivierung, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Guillain- Barré-Syndrom, Bell-Lähmung.

Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose mit einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen sind teilnahmeberechtigt, Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus mit einer stabilen Insulinbehandlung sind teilnahmeberechtigt, Teilnehmer mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen <10 % der Haut (z. B. Teilnehmer mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind förderfähig.

• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose, organisierende Lungenentzündung (z. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig.
• Schlecht eingestellter Typ-II-Diabetes mellitus, definiert als Screening-Nüchtern-Plasmaglukose ≥ 160 mg/dl (oder 8,8 mmol/l).
• Schwere Infektionen innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme, einschließlich, aber nicht beschränkt auf SARS-Cov-2-Infektion, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen der Infektion, Bakteriämie oder schwere Lungenentzündung.
• Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Jede Kontraindikation für eine Tumorbiopsie,
• Teilnehmer mit Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit einer Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierter und behandelter Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Krankheit für > 2 Wochen vor der Aufnahme klinisch stabil war.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird. Die Grippeimpfung ist nur während der Grippesaison (ca. Oktober bis März) erlaubt.
• Patienten mit bekannter Vorgeschichte des Humanen Immunschwächevirus (HIV) (HIV1/2-Antikörper) oder bekanntem erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS),
• Patienten mit EBV-Infektion (Positiver EBV-Viruskapsid-Antigen-IgM-Test beim Screening)
• Aktive Tuberkulose
• Gleichzeitige Anwendung verbotener Begleittherapien (vgl. Abschnitt 6.5.2.2) oder Erwartung, dass solche Begleitmedikationen/Therapien während der Studie erforderlich sein werden
• Für die NSCLC-Indikation sind Patienten mit Lymphoepitheliom-ähnlichem Karzinom ausgeschlossen.