Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność skojarzenia atezolizumabu, tyragolumabu i stereotaktycznej radioterapii ciała u pacjentów z skąpoprzerzutowymi wielonarządowymi (IMMUNOs-SBRT) (IMMUNOs-SBRT)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat,
• ECOG, stan sprawności ≤ 1,
• Minimum 3 mierzalne zmiany, w tym co najmniej jedna zmiana, której nie można napromieniować w celu zbadania efektu abscopal i co najmniej 2 zmiany nadające się do napromieniania. Zmiany te muszą być jednowymiarowe ≥ 10 mm uważane za mierzalne zgodnie z RECIST v1.1.
• Oczekiwana długość życia > 6 miesięcy,
• Co najmniej jedno nienapromieniowane miejsce guza, które można poddać biopsji do celów badawczych,
• Uczestnik musi cierpieć na następującą zaawansowaną chorobę i nie może być kandydatem do innego zatwierdzonego schematu terapeutycznego, o którym wiadomo, że zapewnia znaczącą korzyść kliniczną w oparciu o ocenę badacza:

Kohorta 1: pacjent z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami/guzem bez uzależnienia od onkogenów (EGFR/ALK/ROS/BRAF), który postępuje po chemioterapii opartej na platynie i immunoterapii stosowanych w leczeniu sekwencyjnym lub skojarzonym.

Kohorta 2: Rak pęcherza moczowego / Pacjent z progresją po terapii opartej na platynie lub bez leczenia podtrzymującego anty-PD1/PD-L1 Kohorta 3: Rak nerkowokomórkowy / Terapia drugiego rzutu po terapii antyangiogennej z immunoterapią lub immunoterapią.

Kohorta 4: Rak głowy i szyi / Nawrót lokoregionalny lub przerzutowy pierwszego rzutu

• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej terapię anty-PD-1/L1, muszą spełniać następujące wymagania. Osiągnęli całkowitą odpowiedź, częściową odpowiedź lub stabilizację choroby, a następnie mieli progresję choroby podczas terapii anty-PD-1/L1. Otrzymali co najmniej dwie dawki zatwierdzonej terapii anty-PD-1/L1 (przez jakikolwiek organ regulacyjny) Wykazano progresję choroby zgodnie z definicją RECIST v1.1
• Odpowiednie funkcje hematologiczne, nerkowe, metaboliczne i wątrobowe:

Hemoglobina ≥ 9 g/dl (uczestnicy mogli otrzymać wcześniej transfuzję krwinek czerwonych [RBC], jeśli istnieją wskazania kliniczne); bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥ 1,5 G/l, liczba płytek krwi ≥ 100 G/l, liczba białych krwinek ≥ 2,5 G/l (lub w lokalnych granicach normy laboratoryjnej) i liczba limfocytów ≥ 0,75 G/l Fosfataza zasadowa (AP) , aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (ASP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN) (≤ 5 x GGN w przypadku rozległego zajęcia szkieletu wyłącznie dla AP i ≤ 5 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby dla AST i ALT ).

Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN (3 x GGN w chorobie Gilberta) Albumina ≥ 25 g/l. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub wyliczony klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta i Gaulta).

INR ≤ 1,5 x GGN aPTT ≤ 1,5 X GGN Stężenie wapnia w surowicy mieści się w prawidłowych zakresach laboratoryjnych,

• Brak wcześniejszej lub współistniejącej choroby nowotworowej, jeśli nie wcześniej niż 3 lata
• Co najmniej trzy tygodnie od ostatniej chemioterapii, immunoterapii lub innego leczenia farmakologicznego i/lub radioterapii

Kryteria potwierdzające włączenie:

• Co najmniej 2 mierzalne zmiany powinny być w stanie otrzymać 3 X 8 Gy przez SBRT zgodnie z ograniczeniami dawki dla zagrożonych narządów (OAR) narzuconymi przez protokół
• W przypadku zmian leczonych wcześniej radioterapią, po podsumowaniu planów leczenia należy uwzględnić ograniczenia dotyczące zagrożonych narządów.

Kryteria wyłączenia:

• Dowody na objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub opon mózgowo-rdzeniowych,
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią,
• Udział w badaniu obejmującym interwencję medyczną lub terapeutyczną w ciągu ostatnich 30 dni,
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu,
• Uczestnik niezdolny do przestrzegania procedur badania z przyczyn geograficznych, rodzinnych, społecznych lub psychologicznych,
• Znana nadwrażliwość na jakikolwiek badany lek lub na składniki jego preparatu,
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne, ludzkie lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne,
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy są niedozwolone, ale w dawkach fizjologicznych, co oznacza mniej niż 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralnych kortykosteroidów.
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed włączeniem,
• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

Zastoinowa niewydolność serca ≥ klasa 2 według New York Heart Association (NYHA),

• Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (rozpoczęła się w ciągu ostatnich 3 miesięcy), Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed włączeniem Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, Znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%
• Osoby pozbawione wolności lub objęte opieką prawną, kuratelą lub ochroną sądową.
• przebyte przeszczepy narządów, w tym allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych,
• Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym alkoholowe lub inne zapalenie wątroby, marskość wątroby, stłuszczenie wątroby i dziedziczna choroba wątroby, aktywna wirusowość z pozytywnym wykryciem wirusowego DNA.
• Historia procesu zapalnego w obrębie jamy brzusznej w ciągu ostatnich 12 miesięcy, takiego jak między innymi zapalenie uchyłków, choroba wrzodowa lub zapalenie jelita grubego.
• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi toczeń rumieniowaty układowy (SLE), zespół Sjögrena, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie naczyń, układowa aktywacja immunologiczna, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, choroba Guillaina zespół Barrégo, porażenie Bella.

Kwalifikują się uczestnicy z niedoczynnością tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie przyjmujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy, Kwalifikują się Uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu I stosujący stabilny schemat insuliny, Kwalifikują się Uczestnicy z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem prostym lub bielactwem nabytym wyłącznie z dermatologicznymi kwalifikują się objawy <10% skóry (np. uczestnicy z łuszczycowym zapaleniem stawów byliby wykluczeni).

• Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc lub objawy aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Źle kontrolowana cukrzyca typu II zdefiniowana jako przesiewowe stężenie glukozy w osoczu na czczo ≥160 mg/dl (lub 8,8 mmol/l).
• Ciężkie zakażenia w ciągu 2 tygodni przed włączeniem, w tym między innymi zakażenie SARS-Cov-2, hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.
• Otrzymał terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 2 tygodni przed włączeniem. Kwalifikują się uczestnicy otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).
• Wszelkie przeciwwskazania do biopsji guza,
• Uczestnik z uciskiem rdzenia kręgowego, który nie został ostatecznie leczony chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez ponad 2 tygodnie przed włączeniem.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania. Szczepienia przeciwko grypie są dozwolone tylko w sezonie grypowym (mniej więcej od października do marca).
• Pacjent ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV1/2) lub znanym zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS),
• Pacjenci z zakażeniem EBV (dodatni wynik testu IgM na antygen kapsydu wirusa EBV podczas badania przesiewowego)
• Aktywna gruźlica
• Jednoczesne stosowanie zabronionych terapii towarzyszących (por. pkt 6.5.2.2) lub przewidywanie, że takie jednoczesne leki/terapie będą wymagane podczas badania
• Ze wskazania NSCLC wykluczono pacjentów z rakiem przypominającym nabłoniaka limfatycznego.