Estudio que evalúa la seguridad y la eficacia de la combinación de atezolizumab, tiragolumab y radioterapia corporal estereotáctica en pacientes con oligometastásico multiorgánico (IMMUNOs-SBRT) (IMMUNOs-SBRT)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años,
• ECOG, estado funcional ≤ 1,
• Mínimo 3 lesiones medibles, con al menos una lesión no irradiable para probar el efecto abscopal y al menos 2 lesiones irradiables. Esas lesiones deben ser unidimensionalmente ≥ 10 mm consideradas medibles según RECIST v1.1.
• Esperanza de vida > 6 meses,
• Al menos un sitio tumoral no irradiado del que se pueda hacer una biopsia con fines de investigación,
• El participante debe tener la siguiente enfermedad avanzada y no debe ser candidato para otro régimen terapéutico aprobado que se sepa que proporciona un beneficio clínico significativo según el criterio del investigador:

Cohorte 1: paciente con cáncer de pulmón metastásico no pequeño/tumor sin adicción oncogénica (EGFR/ALK/ROS/BRAF) que progresa después de quimioterapia basada en platino e inmunoterapia administrada como terapia secuencial o concomitante.

Cohorte 2 : Cáncer de vejiga / Paciente con progresión tras tratamiento con platino o sin mantenimiento con anti PD1/PD-L1 Cohorte 3 : Carcinoma de células renales / Tratamiento de segunda línea tras un antiangiogénico más inmunoterapia o inmunoterapia.

Cohorte 4: Carcinoma de cabeza y cuello / Recurrencia locorregional o metastásica de primera línea

• Los participantes que recibieron tratamiento previo con anti-PD-1/L1 deben cumplir con los siguientes requisitos Haber logrado una respuesta completa, una respuesta parcial o una enfermedad estable y posteriormente tuvieron una progresión de la enfermedad mientras aún recibían tratamiento con anti-PD-1/L1 Haber recibido al menos dos dosis de una terapia anti-PD-1/L1 aprobada (por cualquier autoridad reguladora) Haber demostrado progresión de la enfermedad según lo definido por RECIST v1.1
• Funciones hematológicas, renales, metabólicas y hepáticas adecuadas:

Hemoglobina ≥ 9 g/dl (los participantes pueden haber recibido una transfusión previa de glóbulos rojos [RBC], si está clínicamente indicado); recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 G/l, recuento de plaquetas ≥ 100 G/l, recuento de glóbulos blancos ≥ 2,5 G/l (o dentro de los límites normales del laboratorio local) y recuento de linfocitos ≥ 0,75 G/l Fosfatasa alcalina (AP) , alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (ASP) ≤ 2,5 x límite superior de normalidad (ULN) (≤ 5 x ULN en caso de afectación esquelética extensa para AP exclusivamente y ≤ 5 x ULN en caso de metástasis hepática para AST y ALT ).

Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, (3 x ULN para la enfermedad de gilbert) Albúmina ≥ 25 g/l. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) ≥ 30 ml/min (según fórmula de Cockcroft y Gault).

INR ≤ 1,5 x ULN aPTT ≤ 1,5 X ULN Calcio sérico dentro de los rangos normales de laboratorio,

• Sin enfermedad maligna previa o concurrente si es más reciente de 3 años
• Al menos tres semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otro tratamiento farmacológico y/o radioterapia

Criterios para confirmar la inclusión:

• Al menos 2 lesiones medibles deben poder recibir 3 X 8 Gy por SBRT de acuerdo con las restricciones de dosis para órganos en riesgo (OAR) impuestas por el protocolo
• En caso de lesión previamente tratada con radioterapia, las restricciones sobre los órganos en riesgo deben respetarse después de haber resumido los planes de tratamiento.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas,
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia,
• Participación en un estudio que involucre una intervención médica o terapéutica en los últimos 30 días,
• Inscripción previa en el presente estudio,
• Participante incapaz de seguir y cumplir con los procedimientos del estudio debido a razones geográficas, familiares, sociales o psicológicas,
• Hipersensibilidad conocida a cualquier fármaco del estudio involucrado o a sus componentes de formulación,
• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión,
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos que incluyen, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión. Los corticosteroides sistémicos no están permitidos, pero a dosis fisiológicas, es decir, menos de 10 mg/día de prednisona o su equivalente. Se permite el uso de corticoides inhalados y corticoides minerales.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días antes de la inclusión,
• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

Insuficiencia cardíaca congestiva ≥ New York Heart Association (NYHA) clase 2,

• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses), infarto de miocardio menos de 6 meses antes de la inclusión, arritmias cardíacas no controladas, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida <50 %
• Las personas privadas de libertad o puestas bajo tutela legal, curaduría o protección judicial.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre,
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye hepatitis alcohólica u otra, cirrosis, hígado graso y enfermedad hepática hereditaria, viral activa con detección positiva de ADN viral.
• Antecedentes de proceso inflamatorio intraabdominal en los últimos 12 meses como, entre otros, diverticulitis, úlcera péptica o colitis.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, vasculitis, activación inmunitaria sistémica, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, parálisis de Bell.

Son elegibles los participantes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad en una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea, son elegibles los participantes con diabetes mellitus tipo I controlada en un régimen de insulina estable, son elegibles los participantes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitiligo con las manifestaciones <10 % de la piel (p. ej., se excluirían los participantes con artritis psoriásica) son elegibles.

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Diabetes mellitus tipo II mal controlada definida como una prueba de detección de glucosa plasmática en ayunas ≥160 mg/dl (o 8,8 mmol/l).
• Infecciones graves dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión, incluidas, entre otras, infección por SARS-Cov-2, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores a la inclusión. Los participantes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Cualquier contraindicación para la biopsia del tumor,
• Participante con compresión de la médula espinal no tratado definitivamente con cirugía y/o radiación o compresión de la médula espinal previamente diagnosticada y tratada sin evidencia de que la enfermedad ha estado clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la inclusión.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al comienzo del medicamento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio. La vacunación contra la influenza está permitida solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo).
• Paciente con antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH1/2) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido,
• Pacientes con infección por EBV (prueba de IgM de antígeno de la cápside viral de EBV positiva en la selección)
• Tuberculosis activa
• Uso concomitante de terapia concomitante prohibida (véase el párrafo 6.5.2.2) o anticipación de que tales medicamentos/terapias concomitantes serán necesarios durante el estudio
• Para la indicación de NSCLC, se excluyen los pacientes con carcinoma similar al linfoepitelioma.