Estudo avaliando a segurança e a eficácia da combinação de atezolizumabe, tiragolumabe e radioterapia estereotáxica corporal em pacientes com múltiplos órgãos oligometastáticos (IMMUNOs-SBRT) (IMMUNOs-SBRT)

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos,
• ECOG, status de desempenho ≤ 1,
• Mínimo 3 lesões mensuráveis, com pelo menos uma lesão que não pode ser irradiada para testar o efeito abscopal e pelo menos 2 lesões irradiáveis. Essas lesões devem ser unidimensionais ≥ 10 mm consideradas mensuráveis ​​de acordo com RECIST v1.1.
• Expectativa de vida > 6 meses,
• Pelo menos um local de tumor não irradiado que pode ser biopsiado para fins de pesquisa,
• O participante deve ter a seguinte doença avançada e não deve ser candidato a outro regime terapêutico aprovado conhecido por fornecer benefício clínico significativo com base no julgamento do investigador:

Coorte 1: paciente com câncer de pulmão não pequeno metastático / tumor sem dependência oncogênica (EGFR/ALK/ROS/BRAF) que progride após quimioterapia à base de platina e imunoterapia administrada como terapia sequencial ou concomitante.

Coorte 2: Câncer de bexiga / Paciente com progressão após terapia à base de platina ou sem manutenção com anti PD1/PD-L1 Coorte 3: Carcinoma de células renais / Terapia de segunda linha após imunoterapia antiangiogênica mais ou imunoterapia.

Coorte 4: Carcinoma de cabeça e pescoço / Recorrência locorregional ou metastática de primeira linha

• Os participantes que receberam terapia anti-PD-1/L1 anterior devem cumprir os seguintes requisitos Alcançaram uma resposta completa, resposta parcial ou doença estável e subsequentemente tiveram progressão da doença enquanto ainda estavam em terapia anti-PD-1/L1 Receberam pelo menos duas doses de uma terapia anti-PD-1/L1 aprovada (por qualquer autoridade reguladora) Demonstrou progressão da doença conforme definido pelo RECIST v1.1
• Funções hematológicas, renais, metabólicas e hepáticas adequadas:

Hemoglobina ≥ 9 g/dl (os participantes podem ter recebido transfusão prévia de glóbulos vermelhos [RBC], se clinicamente indicado); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/l, contagem de plaquetas ≥ 100 G/l, contagem de glóbulos brancos ≥ 2,5 G/l (ou dentro dos limites normais do laboratório local) e contagem de linfócitos ≥ 0,75 G/l Fosfatase alcalina (AP) , alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (ASP) ≤ 2,5 x limite superior da normalidade (LSN) (≤ 5 x LSN em caso de envolvimento esquelético extenso para AP exclusivamente e ≤ 5 x LSN em caso de metástase hepática para AST e ALT ).

Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, (3 x LSN para doença de Gilbert) Albumina ≥ 25 g/l. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina calculada (CrCl) ≥ 30 ml/min (de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault).

INR ≤ 1,5 x LSN aPTT ≤ 1,5 X LSN Cálcio sérico dentro dos intervalos normais de laboratório,

• Nenhuma doença maligna anterior ou concomitante se mais recente do que 3 anos
• Pelo menos três semanas desde a última quimioterapia, imunoterapia ou qualquer outro tratamento farmacológico e/ou radioterapia

Critérios para confirmar a inclusão:

• Pelo menos 2 lesões mensuráveis ​​devem ser capazes de receber 3 X 8 Gy por SBRT de acordo com as restrições de dose para órgãos de risco (OAR) impostas pelo protocolo
• No caso de lesão previamente tratada por radioterapia, devem ser respeitadas as condicionantes dos órgãos em risco após a síntese dos planos de tratamento.

Critério de exclusão:

• Evidência de sistema nervoso central sintomático (SNC) ou metástases leptomeníngeas,
• Mulheres grávidas ou amamentando,
• Participação em estudo envolvendo intervenção médica ou terapêutica nos últimos 30 dias,
• Inscrição prévia no presente estudo,
• Participante incapaz de seguir e cumprir os procedimentos do estudo por qualquer motivo geográfico, familiar, social ou psicológico,
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo envolvido ou de seus componentes de formulação,
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos, humanos ou humanizados ou proteínas de fusão,
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF dentro de 2 semanas antes da inclusão. Corticosteróides sistêmicos não são permitidos, mas em doses fisiológicas significando menos de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. É permitido o uso de corticoides inalatórios e corticoides minerais.
• Grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inclusão,
• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

Insuficiência cardíaca congestiva ≥ New York Heart Association (NYHA) classe 2,

• Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (iniciada nos últimos 3 meses), infarto do miocárdio menos de 6 meses antes da inclusão Arritmias cardíacas não controladas, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) conhecida < 50%
• Indivíduos privados de liberdade ou colocados sob tutela judicial, curatela ou proteção judicial.
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco,
• Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite alcoólica ou outra, cirrose, fígado gorduroso e doença hepática hereditária, viral ativa com detecção positiva de DNA viral.
• História de processo inflamatório intra-abdominal nos últimos 12 meses, como, entre outros, diverticulite, úlcera péptica ou colite.
• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome de Sjögren, glomerulonefrite, esclerose múltipla, artrite reumatóide, vasculite, ativação imunológica sistêmica, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, paralisia de Bell.

Participantes com história de hipotireoidismo autoimune em dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis, Participantes com diabetes mellitus tipo I controlado em regime de insulina estável são elegíveis, Participantes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo com apenas dermatológicos manifestações <10% da pele (por exemplo, participantes com artrite psoriática seriam excluídos) são elegíveis.

• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Diabetes mellitus tipo II mal controlado definido como uma triagem de glicose plasmática em jejum ≥160 mg/dL (ou 8,8 mmol/L).
• Infecções graves dentro de 2 semanas antes da inclusão, incluindo, entre outros, infecção por SARS-Cov-2, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes da inclusão. Os participantes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Qualquer contra-indicação para biópsia de tumor,
• Participante com compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação ou compressão da medula espinhal previamente diagnosticada e tratada sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 2 semanas antes da inclusão.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início da medicação do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo. A vacinação contra influenza é permitida apenas durante a temporada de influenza (aproximadamente de outubro a março).
• Paciente com história conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida (AIDS),
• Pacientes com infecção por EBV (teste de antígeno do capsídeo viral EBV positivo IgM na triagem)
• tuberculose ativa
• Uso concomitante de terapia concomitante proibida (ver parágrafo 6.5.2.2) ou antecipação de que tais medicamentos/terapias concomitantes serão necessários durante o estudo
• Para indicação de NSCLC, pacientes com carcinoma tipo linfoepitelioma são excluídos.