Исследование по оценке безопасности и эффективности комбинации атезолизумаба, тираголумаба и стереотаксической лучевой терапии тела у пациентов с олигометастатическим полиорганным заболеванием (IMMUNOs-SBRT) (IMMUNOs-SBRT)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет,
• ECOG, статус производительности ≤ 1,
• Минимум 3 поддающихся измерению поражения, по крайней мере, одно поражение, которое нельзя облучать для проверки абскопического эффекта, и не менее 2 облучаемых поражений. Эти поражения должны быть одномерными ≥ 10 мм и считаться измеримыми в соответствии с RECIST v1.1.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 6 месяцев,
• По крайней мере один необлученный участок опухоли, биопсия которого может быть проведена в исследовательских целях,
• Участник должен иметь следующие запущенные заболевания и не должен быть кандидатом на другой одобренный терапевтический режим, о котором известно, что он обеспечивает значительную клиническую пользу на основании заключения исследователя:

Когорта 1: пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легкого/опухолью без онкогенной зависимости (EGFR/ALK/ROS/BRAF), которые прогрессируют после химиотерапии на основе платины и иммунотерапии, применяемых в качестве последовательной или сопутствующей терапии.

Когорта 2: Рак мочевого пузыря / Пациент с прогрессированием после терапии на основе платины или без поддерживающей терапии анти-PD1/PD-L1. Когорта 3: Почечно-клеточная карцинома / Терапия второй линии после антиангиогенной плюс иммунотерапии или иммунотерапии.

Когорта 4: карцинома головы и шеи / местно-регионарный или метастатический рецидив первой линии

• Участники, ранее получавшие анти-PD-1/L1-терапию, должны соответствовать следующим требованиям. Добиться полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания, а затем у них было прогрессирование заболевания во время лечения анти-PD-1/L1-терапией. Получить не менее двух доз. одобренной терапии анти-PD-1/L1 (любым регулирующим органом) Продемонстрировано прогрессирование заболевания, как определено RECIST v1.1
• Адекватные гематологические, почечные, метаболические и печеночные функции:

Гемоглобин ≥ 9 г/дл (участники могли получить предварительное переливание эритроцитарной массы [эритроцитарной массы] при наличии клинических показаний); абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 г/л, количество тромбоцитов ≥ 100 г/л, количество лейкоцитов ≥ 2,5 г/л (или в пределах локальной лабораторной нормы) и количество лимфоцитов ≥ 0,75 г/л Щелочная фосфатаза (ЩФ) , аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСП) ≤ 2,5 х верхняя граница нормы (ВГН) (≤ 5 х ВГН в случае обширного поражения скелета исключительно для ОП и ≤ 5 х ВГН в случае метастазов в печень для АСТ и АЛТ ).

Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН (3 х ВГН при болезни Жильбера) Альбумин ≥ 25 г/л. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или расчетный клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин (по формуле Кокрофта и Голта).

МНО ≤ 1,5 x ВГН аЧТВ ≤ 1,5 x ВГН Кальций сыворотки в пределах нормальных лабораторных диапазонов,

• Отсутствие предшествующего или сопутствующего злокачественного заболевания, если оно возникло более 3 лет назад.
• Не менее трех недель после последней химиотерапии, иммунотерапии или любого другого фармакологического лечения и/или лучевой терапии

Критерии подтверждения включения:

• По крайней мере 2 поддающихся измерению поражения должны быть в состоянии получить 3 X 8 Гр с помощью SBRT в соответствии с дозовыми ограничениями для органов риска (OAR), установленными протоколом.
• В случае поражения, ранее леченного лучевой терапией, ограничения на органы риска должны быть соблюдены после подведения итогов планов лечения.

Критерий исключения:

• Доказательства симптоматических метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальных метастазов,
• Женщины, которые беременны или кормят грудью,
• Участие в исследовании, включающем медицинское или терапевтическое вмешательство в течение последних 30 дней,
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании,
• Участник не может следовать и соблюдать процедуры исследования по каким-либо географическим, семейным, социальным или психологическим причинам,
• Известная гиперчувствительность к любому участвующему в исследовании лекарственному средству или компонентам его состава,
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные, человеческие или гуманизированные антитела или слитые белки,
• Лечение системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и анти-ФНО агенты в течение 2 недель до включения. Системные кортикостероиды не допускаются, но в физиологических дозах, т.е. менее 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов.
• Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения,
• Любой из следующих сердечных критериев:

Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA),

• Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев), инфаркт миокарда менее 6 месяцев до включения в исследование, неконтролируемые сердечные аритмии, известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%
• Лица, лишенные свободы или находящиеся под законной опекой, попечительством или судебной защитой.
• Предшествующая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток,
• Известные клинически значимые заболевания печени, в том числе алкогольный или другой гепатит, цирроз, жировая дистрофия печени и наследственные заболевания печени, активная вирусная инфекция с положительным обнаружением вирусной ДНК.
• История интраабдоминального воспалительного процесса в течение последних 12 месяцев, такого как дивертикулит, пептическая язва или колит, но не ограничиваясь ими.
• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, системную красную волчанку (СКВ), синдром Шегрена, гломерулонефрит, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, васкулит, системную иммунную активацию, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Гийена. Синдром Барре, паралич Белла.

Участники с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы имеют право. Участники с контролируемым сахарным диабетом I типа на стабильном режиме инсулина имеют право. Участники с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявления <10% кожи (например, участники с псориатическим артритом будут исключены).

• В анамнезе идиопатический легочный фиброз, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), медикаментозный пневмонит, идиопатический пневмонит или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Плохо контролируемый сахарный диабет II типа определяется как уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥160 мг/дл (или 8,8 ммоль/л).
• Тяжелые инфекции в течение 2 недель до включения, включая, помимо прочего, инфекцию SARS-Cov-2, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемию или тяжелую пневмонию.
• Получал терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до включения. Участники, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Любые противопоказания к биопсии опухоли,
• Участник со сдавлением спинного мозга, которому окончательно не проводилось хирургическое вмешательство и/или лучевая терапия, или ранее диагностированное и пролеченное сдавление спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до включения.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования. Вакцинация против гриппа разрешена только в сезон гриппа (примерно с октября по март).
• Пациент с известной историей вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ1/2) или известным синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД),
• Пациенты с EBV-инфекцией (положительный тест IgM капсидного антигена вируса EBV при скрининге)
• Активный туберкулез
• Одновременное использование запрещенной сопутствующей терапии (см. пункт 6.5.2.2) или ожидание того, что такое сопутствующее лечение/терапия потребуется во время исследования.
• По показаниям для НМРЛ исключаются пациенты с лимфоэпителиомоподобной карциномой.