Phase II du lenvatinib et du pembrolizumab dans le cancer du sein endocrino-résistant avec le létrozole (LaPemERLA)

Critère d'intégration:

1. Les participants masculins/féminins âgés d'au moins 21 ans au jour de la signature du consentement éclairé, avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de carcinome du sein métastatique ou localement avancé ne se prêtant pas à un traitement à visée curative, seront inclus dans cette étude.

2. Progression de la maladie après traitement avec au moins 1 ligne d'hormonothérapie palliative dans le contexte métastatique.

   1. Il n'y a pas de limite au nombre de lignes d'hormonothérapie palliative antérieure.
   2. Un traitement ciblé antérieur dans le contexte localement avancé (récidivant ou en progression) ou métastatique, tel que les inhibiteurs de CDK4/6, les inhibiteurs de mTOR, les inhibiteurs de PI3K, est autorisé sans limite quant au nombre de lignes de traitement ciblé (le lenvatinib antérieur n'est pas autorisé).

   3. Un maximum de 1 ligne de chimiothérapie palliative est autorisé.

      • Une ligne de chimiothérapie dans une maladie avancée est un ou plusieurs schémas thérapeutiques anticancéreux qui contiennent au moins 1 agent chimiothérapeutique cytotoxique et qui ont été interrompus en raison de la progression. Si un régime de chimiothérapie cytotoxique a été interrompu pour une raison autre que la progression de la maladie, ce régime ne compte pas comme une "ligne de chimiothérapie antérieure".
      • Le conjugué anticorps-médicament sera considéré comme une chimiothérapie cytotoxique dans l'évaluation des lignes de traitement.
3. Cancer du sein ER positif et/ou PgR positif (sur la base de la biopsie tumorale la plus récente ou de l'échantillon tumoral archivé) selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP), évalué localement et défini comme au moins 1 % des cellules tumorales colorées positives.

4. Tumeur HER2 négative évaluée localement et définie comme répondant à l'un des ensembles de critères suivants :

   • Score HER2 IHC de 0 ou 1+
   • Score IHC HER2 de 2+ accompagné d'un test d'hybridation in situ fluorescent, chromogénique ou à l'argent négatif indiquant l'absence d'amplification du gène HER2
   • Rapport HER2/CEP17 < 2,0 basé sur la biopsie tumorale la plus récente (ou échantillon tumoral archivé).

5. Pour les femmes : statut postménopausique ou préménopausique/périménopausique, défini comme suit : Postménopausique, tel que défini par au moins un des critères suivants :

   • Âge ≥ 60 ans
   • Âge < 60 ans et ≥ 12 mois d'aménorrhée plus taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) et d'œstradiol plasmatique dans la plage post-ménopausique par évaluation en laboratoire local, en l'absence de pilules contraceptives orales, d'hormonothérapie substitutive ou d'agoniste ou d'antagoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines
   • Ovariectomie bilatérale documentée (≥ 14 jours avant le premier traitement le jour 1 du cycle 1 et récupération de la chirurgie à la ligne de base) Préménopause ou périménopause, définie comme ne répondant pas aux critères de la postménopause et disposée à suivre et à maintenir un traitement avec un traitement approuvé par un agoniste de la LHRH pendant la durée du traitement à l'étude, le traitement par agoniste de la LHRH peut être initié 14 à 28 jours avant le début du létrozole et poursuivi toutes les 4 semaines.
   • Pour les hommes : disposés à suivre et à maintenir un traitement avec un agoniste de la LHRH approuvé pendant la durée du traitement à l'étude ; Le traitement par agoniste du LHRH peut être initié 14 à 28 jours avant le début du létrozole et poursuivi toutes les 4 semaines.

6. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   un. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) tel que défini dans le protocole OU b. Un WOCBP qui accepte de suivre les directives contraceptives du protocole pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours (correspondant au temps nécessaire pour éliminer le pembrolizumab et/ou tout comparateur/combinaison actif) plus 30 jours (un cycle menstruel) après la dernière dose du traitement de l'étude.

7. Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours, correspondant au temps nécessaire pour éliminer le pembrolizumab plus 90 jours supplémentaires (un cycle de spermatogenèse) après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.
8. Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
9. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1. Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.

10. Disponibilité de l'échantillon de tumeur :

    • Le patient doit avoir un site de maladie se prêtant à une biopsie et être candidat à une biopsie tumorale conformément aux directives de l'établissement de traitement. Le patient doit être prêt à subir une nouvelle biopsie tumorale lors du dépistage. Les métastases osseuses ne sont pas acceptables.
    • Un échantillon représentatif de la tumeur obtenu après la progression de la thérapie endocrinienne la plus récente du patient doit être soumis
    • Dans le cas où un échantillon post-progression n'est pas disponible et qu'une nouvelle biopsie ne peut pas être obtenue, l'inscription peut être envisagée après une discussion documentée avec le chercheur principal et l'équipe de l'étude pour une dérogation.
11. Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
12. Espérance de vie de plus de 12 semaines.
13. Pression artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA ≤ 150/90 mmHg lors du dépistage et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs dans la semaine précédant le cycle 1 jour -14.
14. Avoir des fonctions organiques et hématologiques adéquates telles que définies dans le protocole.

Critère d'exclusion:

1. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

   Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

2. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX- 40, CD137).
3. A déjà reçu du lenvatinib.
4. A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines (ou 5 fois la demi-vie, selon la plus courte) avant l'attribution. Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade ≤ 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles.
5. Les sujets doivent avoir récupéré de manière adéquate de toute toxicité et/ou complications d'une intervention chirurgicale majeure avant de commencer le traitement.
6. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
7. A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'administration de vaccins tués est autorisée.
8. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
9. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
10. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
11. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
12. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab, au lenvatinib, au létrozole et/ou à l'un de ses excipients.
13. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée. Les sujets présentant des anomalies T3, T3 libre ou T4 libre lors du dépistage qui sont asymptomatiques peuvent être éligibles, mais devront être surveillés de près avec correction des anomalies cliniquement indiquées.
14. A des antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle.
15. Les sujets ayant> 1+ protéinurie à l'analyse d'urine subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les sujets dont la protéine urinaire est ≥ 1 g/24 heures ne seront pas éligibles.
16. Malabsorption gastro-intestinale, anastomose gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib.
17. New York Heart Association insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur, angor instable, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou arythmie cardiaque grave associée à une déficience cardiovasculaire importante au cours des 6 derniers mois.
18. Allongement de l'intervalle QTc à > 480 msec.
19. Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
20. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
21. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
22. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
23. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
24. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
25. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
26. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
27. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.